Атеросклероз и дислипидемии. Российские клинические рекомендации 2020

Оценка сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE

В европейских странах ССР оценивают по шкале SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation).
Шкала рассчитывает абсолютный риск смерти от ССЗ в процентах в течение ближайших 10 лет. Согласно SCORE выделяют 4 категории риска: очень высокий, высокий, умеренный и низкий.
Есть 2 типа шкалы SCORE: для стран с высоким ССР и для стран с низким ССР. Среди первых
выделяют еще страны, где смертность от ССЗ превышает 350/100 000 населения. К ним относятся Азербайджан, Республика Беларусь, Болгария, Египет, Грузия, Казахстан, Кыргызстан, Северная Македония, Республика Молдова, Российская Федерация, Сирия, Таджикистан, Туркменистан, Украина и Узбекистан.
Показатели, определяемые с помощью системы SCORE, могут отличаться в разных популяциях в зависимости от распространенности ФР и смертности от ССЗ. Откалиброванные версии для конкретной страны могут быть найдены на http://www. heartscore.org. Десятилетний риск оценки смертельных исходов от ССЗ в популяциях с высоким риском основан на следующих ФР: возраст, пол, курение, систолическое АД и общий ХС (ОХС). Чтобы получить значение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) в % по шкале SCORE, нужно полученный показатель фатального исхода умножить на 3 у мужчин и на 4 у женщин. Электронная версия SCORE, HeartScore (http:// www.heartscore.org/en_GB/) была модифицирована для учета ХС ЛВП. [5].
Лица с документированным ССЗ, СД 1 или 2 типа, большим количеством ФР или с ХБП,
как правило, имеют очень высокий или высокий риск ССЗ. Для них оценка риска по шкале SCORE не требуется.
Для оценки риска по шкале SCORE следует выбрать квадрат в зависимости от пола, возраста
и статуса курения пациента. В найденном квадрате следует отыскать ячейку, наиболее соответствующую уровню систолического АД и ОХС данного пациента (рис. 1).

Рис. 1. Шкала SCORE для определения риска развития сердечно-сосудистой смерти в ближайшие 10 лет

Категории сердечно-сосудистого риска

Категории ССР и их критерии представлены в табл. 6.

Таблица 6. Категории сердечно-сосудистого риска [5]

Примечания: АССЗ – атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание; ОКС – острый коронарный синдром;
ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство; КШ – коронарное шунтирование; ТИА – транзиторная ишемическая
атака; АСБ – атеросклеротическая бляшка; СД – сахарный диабет; ФР – фактор риска; ХБП – хроническая болезнь
почек; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; SCORE – системная оценка коронарного риска (Systematic Coronary
Risk Evaluation); СГХС – семейная гиперхолестеринемия; ХС – холестерин; ЛНП – липопротеиды низкой плотности;
АД – артериальное давление.

На основании ряда клинических исследований, описанных ниже, внутри категории очень
высокого риска следует выделить категорию лиц с экстремальным риском. К экстремальному риску следует отнести:
– сочетание клинически значимого АССЗ с СД 2 типа и/или с СГХС;
– сердечно-сосудистые осложнения (ССО) у пациента с АССЗ, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию и/или достигнутый уровень ХС ЛНП < 1,4 ммоль/л;
– 2 ССО и более в течение 2 лет, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию и/или достигнутый уровень ХС ЛНП < 1,4 ммоль/л.
К АССЗ относятся ИБС, ишемический инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения, атеросклероз периферических артерий нижних конечностей и артерий другой локализации. Таким образом, с введением категории экстремального риска классификация категорий риска ССО приобретает следующий вид (табл. 7).
Как видно из таблицы, у пациентов экстремального риска требуется достигать целевого уровня ХС ЛНП как минимум < 1,4 ммоль/л и оптимально – < 1,0 ммоль/л.

Таблица 7. Категории ССР с учетом экстремального риска и целевые уровни ХС ЛНП

Примечания: ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; СД – сахарный диабет; СГХС – семейная гиперхолестеринемия; АССЗ – атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ОКС – острый коронарный синдром; ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство; КШ – коронарное шунтирование; ТИА – транзиторная ишемическая атака; АСБ – атеросклеротическая бляшка; КАГ – коронарная ангиография; КТ – компьютерная томография; ФР – фактор риска; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; SCORE – системная оценка коронарного риска (Systematic Coronary Risk Evaluation).
1 ИБС: стенокардия напряжения 3-4 ФК, нестабильная стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, ишемический инсульт, ЧКВ, операция КШ, ангиопластика сонных артерий или артерий нижних конечностей, каротидная эндартерэктомия, подвздошно-бедренное, бедренно-подколенное шунтирование. 2 Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, перемежающаяся хромота, транзиторная ишемическая атака/ишемический инсульт. 3 Назначение статинов в максимально переносимых дозах в сочетании с эзетимибом.

Роль неинвазивных методов визуализации в оценке общего риска сердечно-сосудистых заболеваний

Визуализация коронарных артерий с помощью КТ и сонных артерий методом дуплексного сканирования являются информативными в выявлении атеросклеротического поражения артерий. Обнаружение кальцификации коронарной артерии с помощью неконтрастной КТ дает хорошую оценку атеросклеротической нагрузки и тесно связано с сердечно-сосудистыми осложнениями. КТ-ангиография коронарных артерий имеет чувствительность 95–99% и специфичность 64–83% для диагностики ИБС [9]. Для скрининга атеросклероза коронарных артерий может использоваться кальциевый индекс (КИ) по Agatston [10], что позволяет обеспечить дополнительную стратификацию риска [11], имеет меньшую стоимость, не требует внутривенного введения контрастных веществ (табл. 8).

Таблица 8. Количественная оценка индекса коронарного кальция

Использование КИ позволяет в сомнительных случаях провести реклассификацию категории
риска [12,13]. Выявление АСБ в сонной или бедренной артерии с помощью ультразвука является прогностическим фактором ССО, сравнимым с КИ [14, 15], в то время как измерение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии не рекомендуется использовать в качестве маркера риска [16, 17].
Дуплексное сканирование сонных артерий позволяет обнаружить локализацию поражения
и количественно определить его степень и тяжесть по критериям скорости потока [18]. Более современные методы, такие как трехмерный режим, использование ультразвуковых контрастных агентов, улучшают характеристики дуплексного сканирования сонных артерий, хотя их использование ограничено [19].
У бессимптомных лиц с низким или умеренным риском выявление субклинического атеросклероза может быть основанием для назначения гиполипидемической терапии. У бессимптомных лиц с умеренным риском наличие КИ > 100 по Agatston и наличие АСБ в сонной или бедренной артерии по данным дуплексного сканирования дает основание перевести их в категорию более высокого риска (табл. 9). Следует учитывать, что КИ обычно невысок и имеет низкую специфичность у пациентов моложе 45 лет с СГХС.

Таблица 9. Рекомендации по методам визуализации для определения ССР

Примечание: АСБ – атеросклеротическая бляшка.

Использование КИ позволяет в сомнительных случаях провести реклассификацию категории
риска [12,13]. Выявление АСБ в сонной или бедренной артерии с помощью ультразвука является прогностическим фактором ССО, сравнимым с КИ [14, 15], в то время как измерение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии не рекомендуется использовать в качестве маркера риска [16, 17].
Дуплексное сканирование сонных артерий позволяет обнаружить локализацию поражения
и количественно определить его степень и тяжесть по критериям скорости потока [18]. Более современные методы, такие как трехмерный режим, использование ультразвуковых контрастных агентов, улучшают характеристики дуплексного сканирования сонных артерий, хотя их использование ограничено [19].
У бессимптомных лиц с низким или умеренным риском выявление субклинического атеросклероза может быть основанием для назначения гиполипидемической терапии. У бессимптомных лиц с умеренным риском наличие КИ > 100 по Agatston и наличие АСБ в сонной или бедренной артерии по данным дуплексного сканирования дает основание перевести их в категорию более высокого риска (табл. 9). Следует учитывать, что КИ обычно невысок и имеет низкую специфичность у пациентов моложе 45 лет с СГХС.

Таблица 9. Рекомендации по методам визуализации для определения ССР

Примечания: КИ – кальциевый индекс; КТ – компьютерная томография.

Терапия гиперхолестеринемии

Статины являются наиболее изученными препаратами в профилактике ССЗ. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что статины значительно снижают заболеваемость и смертность от ССЗ при назначении их с целью первичной и вторичной профилактики во всех возрастных группах, как у мужчин, так и у женщин. В клинических исследованиях статины замедляли прогрессирование и даже вызывали регрессию АСБ. Крупнейший метаанализ 26 исследований с участием 170 000 пациентов показал снижение случаев инфаркта миокарда, смерти от ИБС, инсульта на 22%

при снижении уровня ХС ЛНП на 1,0 ммоль/л [29]. Имеющиеся данные позволяют предположить, что клинический эффект в значительной степени зависит не от типа статина, а от степени снижения ХС ЛНП.

При планировании гиполипидемической терапии рекомендуется придерживаться следующей схемы:
– оценить общий риск развития ССЗ у данного пациента;
– обсудить с пациентом особенности профилактики ССЗ;
– определить целевой уровень ХС ЛНП в соответствии с категорией риска;
– подсчитать в процентах степень снижения ХС ЛНП, необходимого для достижения целевого значения;
– выбрать из группы статинов препарат, который может обеспечить такой уровень снижения
ХС ЛНП;
– если монотерапия статинами не позволяет достичь цели, рассмотреть возможность комбинированной терапии.

В РФ представлены (в порядке убывания величины гиполипидемического эффекта) розувастатин в дозах 5, 10, 15, 20 и 40 мг, аторвастатин – 10, 20, 30, 40 и 80 мг/сут, питавастатин – 1, 2 и 4 мг, симвастатин – 10, 20 и 40 мг, флувастатин – 40 и 80 мг. Максимальное снижение ХС ЛНП (на 50–55%) возможно при применении высоких доз розувастатина и аторвастатина. Статины различаются по своим свойствам всасывания, биодоступности, связывания с белками плазмы, выведения и растворимости. Многие статины в значительной степени подвергаются метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450, за исключением правастатина и питавастатина [30–37].

В таблице 16 представлены дозы статинов и процент достигаемого снижения ХС ЛНП.

Эзетимиб является лекарственным средством, которое ингибирует всасывание в кишечнике

ХС, поступающего с пищей, и из желчи, не влияя на всасывание других жирорастворимых пищевых веществ. Ингибируя всасывание ХС на уровне ворсинок слизистой тонкого кишечника, эзетимиб снижает количество ХС, поступающего в печень. В ответ на снижение поступления ХС гепатоциты экспрессируют на своей поверхности большее количество рецепторов ЛНП, что сопровождается увеличением клиренса ХС ЛНП из крови. В клинических исследованиях монотерапия эзетимибом сопровождалась снижением уровня ХС ЛНП на 15–22% [38]. Комбинация эзетимиба со статинами обеспечивала дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 15–20%. В исследовании SHARP (Study of Heart and Renal Protection) изучалась эффективность эзетимиба в сочетании с симвастатином для лечения пациентов с ХБП.

Частота ССЗ снижалась на 17% в основной группе по сравнению с группой, получавшей плацебо [39]. Таким образом, эзетимиб может назначаться в комбинации со статинами, когда монотерапия статинами не позволяет достичь целевого уровня ХС ЛНП, а также при непереносимости статинов или наличии противопоказаний к их применению.

Таблица 14. Влияние изменения образа жизни на уровень липидов (адаптировано из Европейских рекомендаций ESC/EAS, 2019) [5]

Примечания: +++ Общее соглашение об эффективности влияния на уровень липидов. ++ Менее выраженное влияние на уровень липидов; имеющиеся свидетельства/мнения специалистов указывают на эффективность мероприятий. + Противоречивые сведения.

ОХС – общий холестерин; ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; ТГ – триглицериды; ХС ЛВП – холестерин липопротеидов высокой плотности.

Таблица 15. Рекомендации по диете для улучшения общего профиля липопротеидов

Примечание: умеренное употребление алкоголя (не более 50 мг в день крепких напитков, 200 мг красного или белого вина и не более 350 мл пива во время приема пищи) является приемлемым при условии, что уровень ТГ не повышен, а также если отсутствует гипертоническая болезнь и/или печеночная недостаточность.

Таблица 16. Интенсивность терапии статинами

Примечание: ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности.

С 2016 года в РФ одобрены к применению и с 2017 года вошли в список жизненно необходимых и важных лекарственных препаратов ингибиторы PCSK9 – белка, контролирующего экспрессию рецепторов к ХС ЛНП на гепатоцитах [40]. Повышенные уровень/функция PCSK9 снижают число рецепторов ЛНП и увеличивают концентрацию ХС ЛНП в плазме, в то время как снижение уровня/функции PCSK9 вызывает уменьшение ХС ЛНП в плазме крови [41]. Ингибиторы PCSK9 в клинических исследованиях существенно снижали уровень ХС ЛНП и, соответственно, число ССО у больных с АССЗ. В Российской Федерации одобрены к применению эволокумаб в дозировке 140 мг и алирокумаб в дозировках 75 и 150 мг в одном шприце-ручке. Оба препарата вводятся подкожно 2 раза в месяц.

Рекомендации по медикаментозной терапии ГХС представлены в таблицах 17 и 18.

В Российских рекомендациях по коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, выпущенных в 2017 году, были впервые представлены новые целевые уровни ХС ЛНП для категории очень высокого ССР [3]. Это было сделано после публикации результатов двух крупных рандомизированных
клинических исследований (РКИ), в которых было показано дополнительное снижение риска ССО при снижении уровня ХС ЛНП ниже 1,5 ммоль/л за счет добавления к статинам гиполипидемических препаратов других классов.

Таблица 17. Рекомендации по медикаментозной терапии ДЛП

Примечания: * эволокумаб или алирокумаб. ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; PCSK9 – пропротеин-конвертаза субтилизин/кексин типа 9.

Таблица 18. Расчет степени снижения ХС ЛНП при различных вариантах гиполипидемической терапии

Примечания: ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; PCSK9 – пропротеин-конвертаза субтилизин/кексин типа 9.

В исследовании IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18144 больных, госпитализированных по поводу ОКС и имевших относительно невысокий уровень ХС ЛНП (1,3–3,2 ммоль/л или 50–125 мг/дл), получали монотерапию симвастатином или его комбинацию с эзетимибом в течение 7 лет. Через 1 год наблюдения средний уровень ХС ЛНП в группе эзетимиба составил 1,4 ммоль/л, что было на 0,4 ммоль/л меньше, чем в группе монотерапии симвастатином. В группе комбинированного лечения наблюдали значимое снижение количества смертельных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации и инсульта на 6,4% (ОР = 0,936; 95%, ДИ = 0,89–0,99, р = 0,016), снижение абсолютного риска на 2,0% [42].

Исследование FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk) включало 27 564 пациента с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов: 22 040 пациентов (81%) в прошлом перенесли инфаркт миокарда, у 5 330 (19%) в анамнезе был ишемический инсульт и у 3 640 (13%) – периферический атеросклероз. Пациенты находились на адекватной гиполипидемической терапии: 69,2% получали статины в режиме высокой интенсивности и 30,4% – в режиме умеренной интенсивности, у 5,1% дополнительно к статинам назначали эзетимиб. Участники, рандомизированные в группу активного лечения, получали эволокумаб подкожно в дозе 140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг в месяц, тогда как пациентам в группе контроля на протяжении исследования подкожно вводили плацебо [43]. Медиана наблюдения в исследовании составила 2,2 года. В группе эволокумаба уровень ХС ЛНП снизился на 59% с 2,40 ммоль/л до 0,78 ммоль/л, а риск сердечно-сосудистых осложнений снизился на 15–20% по сравнению с группой плацебо. На основании этих данных был предложен пересмотр целевого уровня ХС ЛНП для лиц очень высокого сердечно сосудистого риска [44, 45].

Позднее исследование ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab) с участием 18 924 пациентов с перенесенным ОКС показало, что алирокумаб по сравнению с плацебо значимо снижал риск ССО – на 15% [46].

Таким образом, с учетом данных, полученных в перечисленных клинических исследованиях,

следует считать целесообразным и безопасным лечить пациентов очень высокого ССР до достижения целевого уровня ХС ЛНП < 1,4 ммоль/л с целью профилактики ССО.

Остаточный риск и его связь с триглицеридами

Исследователями было замечено, что, несмотря на достижение целевого уровня ХС ЛНП,
у ряда пациентов сохраняется риск ССО. Такое явление определяется как остаточный риск. Наиболее частыми причинами остаточного риска являются высокий уровень ТГ и низкий уровень ХС ЛВП в плазме крови.

По данным эпидемиологического Фремингемского исследования, уровень ТГ более 1,7 ммоль/л достоверно связан с более высоким риском развития ССО [47]. Вместе с тем риск ССО у пациентов с ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л был на 64% выше, чем у пациентов с ХС ЛВП ≥1,4 ммоль/л [48]. Повышенные уровни ТГ и низкий уровень ХС ЛВП увеличивают риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с уже достигнутым целевым уровнем ХС ЛНП [49]. Показано, что у пациентов с ТГ более 2,3 ммоль/л и ХС ЛВП менее 0,8 ммоль/л риск ССО увеличивается в 10 раз по сравнению с пациентами с оптимальными значениями ТГ и ХС ЛВП [49, 50].

По данным NCEP-ATP III, нормальное значение концентрации ТГ составляет менее 1,7 ммоль/л, промежуточно-высокий уровень ТГ находится в пределах от 1,7 до 2,3 ммоль/л, ГТГ – от 2,3 до 5,6 ммоль/л, выраженная ГТГ – более 5,6 ммоль/л [51]. Среди первичных, наследственных причин повышения ТГ выделяют варианты, связанные с гиперпродукцией ЛОНП, дефектом гидролиза ТГ, дефектом клиренса ремнантов ТГ в печени. Частым клиническим проявлением семейной ГТГ является острый панкреатит [52].

Вторичная ГТГ может быть обусловлена инсулинорезистентностью и связанными с ней состояниями – СД 2 типа, метаболическим синдромом и ожирением. При этих состояниях дислипидемия характеризуется высоким уровнем ТГ и ЛОНП и низким уровнем ХС ЛВП [50]. По данным исследования NHANES (The National Health and Nutrition Examination Survey), атерогенная ДЛП (повышенный уровень ТГ и низкий уровень ХС ЛВП) отмечается у 62% кардиологических больных [53]. Среди 22063 пациентов, получающих монотерапию статинами в Европе и Канаде, повышенный уровень ТГ и низкий уровень ХС ЛВП наблюдались у 38,8% и 26% соответственно [54]. Весьма частыми причинами повышения уровня ТГ могут быть ХБП, гипотиреоз, избыточное употребление алкоголя, системная красная волчанка, длительный прием кортикостероидов [55].

Преобладающим механизмом, лежащим в основе атеросклеротического процесса при ГТГ,
является гиперпродукция в печени частиц ЛОНП. Отмечено, что при атерогенной смешанной дислипидемии происходит формирование в большом количестве мелких, плотных ЛНП с высоко атерогенными свойствами [56].

В связи с этим у пациентов с ожирением и СД 2 типа значительно большую информацию для оценки ССР несёт ХС, не связанный с ЛВП (ХС неЛВП), рассчитываемый по формуле: ОХС – ХС ЛВП. Показатель ХС неЛВП имеет более высокий уровень прогностической значимости по сравнению с ХС ЛНП у пациентов с метаболическим синдромом и СД [57].

Обоснованную позицию в вопросе о роли ТГ и ХС ЛВП в атерогенезе показали результаты
исследования ACCORD-LIPID (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)-Lipid trial) (субанализ данных пациентов с повышенным уровнем ТГ) и исследования REDUCE-IT (The Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial) [58, 59].

Терапия ГТГ и атерогенной дислипидемии

Современные рекомендации при выявлении ГТГ нацеливают на назначение статинов, а при недостижении целевого уровня ТГ – на добавление к терапии фибратов и n-3-ПНЖК [5, 59]. Механизмдействия фибратов заключается в активации ядерных альфа-рецепторов пероксисом (РРARα). Основная роль PPARα-рецепторов заключается в регуляции метаболизма липидов и липопротеидов, воспаления, функции эндотелия. В России из фибратов зарегистрирован фенофибрат. Назначение фенофибрата снижает уровень ТГ
на 50% и повышает уровень ХС ЛВП на 10–30% [60, 61].

В таблице 19 приводятся механизмы действия и сравнительная эффективность фенофибрата, статинов и эзетимиба по влиянию на липидный профиль.

Помимо снижения уровня ТГ фенофибрат снижает концентрацию мочевой кислоты в среднем на 25%, фибриногена – на 21%, С-реактивного белка – на 34% [60, 61].

Тактика медикаментозной терапии снижения уровня ТГ представлена в таблице 20 и на рисунке 2.

Этиловые эфиры n-3-ПНЖК эффективно снижают концентрацию ТГ и риск сердечно-сосудистых событий. Недавно завершилось исследование REDUCE-IT с участием 8179 пациентов, которое продемонстрировало снижение ОР развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 25% (р < 0,001) в группе пациентов, принимавших n-3-
ПНЖК в дозе 4 г/сут в сравнении с плацебо [59].

Таблица 19. Сравнение эффективности фенофибрата, статинов и эзетимиба [42, 51, 60, 61, 62, 63]

Примечания: ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС ЛВП – холестерин липопротеидов высокой плотности

Таблица 20. Рекомендации по лекарственной терапии гипертриглицеридемии [64]

Примечания: ТГ – триглицериды; ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты.

Рис. 2. Алгоритм лечения ГТГ [65, 66]

Примечания: с учетом клинического фенотипа пациента.
** n-3-ПНЖК – этиловые эфиры омега-3-полиненасыщенных жирных кислот в дозе 2–4 г/сут. При выраженной гипертриглицеридемии рассмотреть вопрос о направлении для экстракорпоральной терапии (плазмаферез).
ТГ – триглицериды.

Семейная гиперхолестеринемия

СГХС – это наследственное аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутациями генов, регулирующих экспрессию рецепторов к ЛНП (LDLR), апобелка В100 (APOB), профермента PCSK9 (PCSK9), сопровождающееся стойким повышением уровня ХС ЛНП и ранним развитием атеросклероза. Заболевание проявляется в виде
двух форм – гетерозиготной и гомозиготной [73].

В диагностике гетерозиготной СГХС целесообразно руководствоваться критериями, предложенными голландскими экспертами. Рекомендации по выявлению и лечению гетерозиготной СГХС представлены в таблицах 23 и 24.

Медикаментозное лечение СГХС у взрослых

Целью терапии СГХС является достижение уровня ХС ЛНП < 1,4 ммоль/л при наличии ИБС,

СД, или атеросклероза сонных или периферических артерий (наличие АСБ со стенозом > 50%) и < 1,8 ммоль/л при их отсутствии. Взрослым пациентам рекомендуется назначать терапию статинами высокой интенсивности: аторвастатин 80 мг/сут или розувастатин 40 мг/сут. У лиц старше 18 лет с гетерозиготной СГХС при недостаточной эффективности статинов в максимально переносимых дозах рекомендуется добавить эзетимиб 10 мг. Если и в этом случае не удается достичь целевого уровня ХС ЛНП или его снижения на 50% от исходного значения, рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении ингибиторов PCSK9 (эволокумаб 140 мг п/к каждые 2 недели или 420 мг один раз в месяц или алирокумаб 75/150 мг п/к каждые 2 недели) [5, 73].

Таблица 22. Рекомендации по ведению пациентов с СД 2 для контроля сердечно-сосудистого риска

Примечания: СД 2 – сахарный диабет 2 типа; ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание; ССР – сердечно-сосудистый рис

Таблица 23. Голландские диагностические критерии гетерозиготной СГХС [73]

Примечания: а Исключают друг друга (т. е. максимум 6 баллов). ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание; ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; СГХС – семейная гиперхолестеринемия; PCSK9 – пропротеин-конвертаза субтилизин/кексин типа 9.

Таблица 24. Рекомендации по выявлению и лечению гетерозиготной СГХС [73]

Примечания: СГХС – семейная гиперхолестеринемия; ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание; PCSK9 – пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9; ИБС – ишемическая болезнь сердца; ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; ФР – факторы риска.

Медикаментозная терапия СГХС у детей

Медикаментозную гиполипидемическую терапию у детей с СГХС следует начинать с 8–10-летнего возраста на фоне соблюдения низкожировой диеты. Рекомендуемый целевой уровень ХС ЛНП у детей 8–10 лет – < 4,0 ммоль/л, у детей старше 10 лет – < 3,5 ммоль/л. Начинать медикаментозную терапию следует с назначения статинов в низких дозах, постепенно титруя их до оптимальных доз. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность лечения детей статинами.

Гомозиготная СГХС – заболевание, при котором уровень ХС ЛНП без лечения превышает

13 ммоль/л и CCЗ развиваются в детском или юношеском возрасте [73].

Терапия начинается с назначения статинов в максимально переносимой дозе, при отсутствии желаемого эффекта к статинам добавляют эзетимиб и/или ингибиторы PCSK9 (эволокумаб у детей старше 12 лет подкожно 140 мг каждые 2 недели или 420 мг один раз в месяц). В особо тяжелых случаях к медикаментозной терапии рекомендуется добавить экстракорпоральные методы лечения (иммуносорбция ЛНП или каскадная плазмофильтрация). Лечение и наблюдение детей с СГХС должно проводиться совместно педиатром и кардиологом.

Аферез липопротеидов

Врачи направляют кандидатов на проведение афереза липопротеидов (ЛП-аферез) в медицинские учреждения, проводящие экстракорпоральные методы удаления атерогенных липопротеидов. ЛП-аферез назначается пациентам, у которых после 6 месяцев комбинированной гиполипидемической терапии в максимально переносимых дозах не достигнуты целевые уровни ХС ЛНП и/ или Лп(а) (табл. 25).

Аферез проводится еженедельно или 1 раз в две недели. Во время процедуры из плазмы

крови пациента удаляется до 80% ХС ЛНП и/или Лп(а). В настоящее время существует несколько методов ЛП-афереза: каскадная плазмофильтрация, липидная фильтрация, гепарин-преципитация ЛНП (HELP), аффинная плазмо- и гемосорбция липопротеидов, иммуносорбция ЛНП и Лп(а).

Терапия дислипидемий у женщин

Статины с целью вторичной профилактики назначают женщинам по тем же показаниям, что и мужчинам. Применение гиполипидемических препаратов противопоказано при планировании беременности, во время беременности и в период грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста:
– во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции;
– женщины с СГХС должны получить консультацию по отмене гиполипидемических средств не позднее чем за 4 недели до прекращения предохранения от беременности и не должны принимать эти препараты до окончания грудного вскармливания;
– в случае незапланированной беременности женщина с СГХС должна незамедлительно прекратить прием любых гиполипидемических средств и проконсультироваться со своим лечащим врачом в отношении возможностей коррекции ДЛП без ущерба для развивающегося плода (диета, иммуносорбция ЛНП).

Терапия дислипидемий у пожилых

Количество лиц пожилого и старческого возраста в популяции с каждым годом увеличивается. Более 80% пациентов, умерших от коронарной патологии, были в возрасте старше 65 лет. Число пациентов с ИМ старше 85 лет возросло в несколько раз [74]. Результаты метаанализа о связи уровня ХС в крови с сосудистой смертностью указывают на то, что высокий ХС является существенным ФР смерти от ИБС во всех возрастных группах, но эта связь ослабевает у пожилых людей. Снижение ОХС на 1 ммоль/л (38,7 мг/дл) было ассоциировано со снижением смертности от ИБС на 56% в возрастной группе 40–49 лет по сравнению со снижением на 15% в группе лиц 80–89 лет [75, 76]. Однако, несмотря на относительное снижение риска у пожилых пациентов, увеличение частоты ИБС означает, что абсолютное число ССО, связанных с ДЛП, является самым высоким в этой группе. Сведения о лечении пациентов в возрасте 80–85 лет очень ограничены, при подборе терапии пациентам старческого возраста следует руководствоваться клинической ситуацией.

Оптимальным подходом является проведение профилактических мероприятий в течение всей жизни, что в итоге ведет к снижению частоты ССЗ в популяции [77, 80]. Однако ни одно исследование по первичной профилактике не было специально направлено на пожилое население [81]. Доступные данные основаны на анализе подгрупп из контролируемых исследований. В недавно опубликованном метаанализе показаны результаты восьми исследований, в которые были включены 24 674 пациента старше 65 лет [82]. Лечение статинами снизило частоту инфаркта миокарда на 39% и инсульта – на 24%.

В исследование по вторичной профилактике PROSPER (Pravastatin in Elderly Individuals at Risk of Vascular Disease study) включали пациентов 70–82 лет с наличием или высоким риском ССЗ [83].

Таблица 24. Рекомендации по выявлению и лечению гетерозиготной СГХС [73]

Примечания: СГХС – семейная гиперхолестеринемия; ГХС – гиперхолестеринемия; ИБС – ишемическая болезнь сердца; Лп(а) – липопротеид (а).
Процедуры афереза липопротеидов проводятся только в специализированных отделениях клиник.

Пациенты получали правастатин 40 мг в день или плацебо. Число случаев ИБС снизилось на 15% в группе, принимавшей правастатин, в то же время значимого снижения случаев инсульта не было. В исследовании SAGE (Study Assessing Goals in the Elderly) 893 пациента 65–83 лет со стабильной ИБС получали лечение аторвастатином в дозе 80 мг/сут или правастатином 40 мг/сут [84]. В группе аторвастатина отмечена более низкая смертность от всех причин и имелась тенденция к снижению случаев, связанных с патологией коронарных артерий. В исследованиях 4S (The Scandinavian Simvastatin Survival Study) и HPS (The Heart Protection Study) у пациентов старше 65 лет наблюдалось, на фоне терапии симвастатином в сравнении с плацебо, снижение риска ССО, сопоставимое с более молодыми лицами [85, 86]. Рекомендации по лечению ДЛП у пациентов пожилого возраста представлены в таблице 26.

Таблица 26. Рекомендации по лечению ДЛП у пациентов пожилого возраста

Примечание: АССЗ – атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания.

Пациенты с острым коронарным синдромом и кандидаты на чрескожные коронарные вмешательства

У пациентов, недавно перенесших ОКС, повышен риск дальнейшего развития ССО. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность раннего проведения терапии статинами [32, 78, 79]. Рекомендуется назначать статины в высоких дозах в течение первых 4 дней госпитализации больных с ОКС. Если известен исходный уровень ХС ЛНП, дозу препаратов следует подбирать для достижения уровня ХС ЛНП
< 1,4 ммоль/л. Менее интенсивная терапия статинами показана пациентам пожилого возраста, при нарушении функции печени или почек, а также в случае возможного лекарственного взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Уровень липидов в крови следует повторно оценивать через 4–6 недель после развития ОКС для определения того, достигнуты ли целевые значения, а также для оценки безопасности лечения.

Прием n-3-ПНЖК в виде высокоочищенного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, по данным исследования REDUCE-IT, способствовал снижению смертности пациентов, перенесших ИМ [80].

В метаанализе 13 рандомизированных исследований с участием 3341 пациента было показано, что предварительная терапия высокими дозами статинов у пациентов, ранее их не получавших (11 исследований), либо применение высокой дозы статинов у пациентов, получающих постоянную терапию статинами, демонстрирует уменьшение частоты перипроцедурного инфаркта миокарда и улучшение исходов в 30-дневный срок после чрес кожного коронарного вмешательства (ЧКВ) [81]. Стратегию нагрузочной терапии или повышения дозы на фоне постоянной терапии статинами следует рассматривать при плановой ЧКВ в случае стабильной ИБС или ОКС без подъема сегмента ST (класс IIa, уровень А). Предварительная терапия статинами также эффективна в снижении риска контрастиндуцированной нефропатии после коронарной ангиографии или ЧКВ [82].

Рекомендации по гиполипидемической терапии у пациентов с ОКС и у пациентов, перенесших ЧКВ, приведены в таблице 27

Таблица 27. Рекомендации по лечению ДЛП у пациентов с ОКС и пациентов, которым планируется выполнение ЧКВ

Примечания: ОКС – острый коронарный синдром; ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; PCSK9 – пропротеин-конвертаза субтилизин/кексин типа 9.

Пациенты с хронической болезнью почек

У пациентов с ХБП и установленным ССЗ гораздо более высокий уровень смертности по сравнению с пациентами с ССЗ и нормальной функцией почек. Очевидно, что пациенты с ХБП имеют высокий (ХБП 3-й стадии) или очень высокий (ХБП 4–5 или на диализе) ССР. В исследовании SHARP комбинированная терапия симвастатином и эзетимибом у лиц с ХБП стадий 3А-5 снижала риск развития ССО (коронарная смерть, ИМ, ишемический инсульт
или реваскуляризация) по сравнению с плацебо [87] (табл. 28).

Таблица 28. Адаптация рекомендаций по ведению пациентов с нарушениями липидного обмена при ХБП [88]

Примечания: ХБП – хроническая болезнь почек; АССЗ – атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания; ССР – сердечно-сосудистый риск.

На начальных стадиях ХБП уровни ТГ обычно повышены, а уровни ХС ЛВП снижены; преобладают подклассы мелких плотных частиц ЛНП. Исследования показывают, что почки также играют значительную роль в катаболизме Лп(a). Концентрация Лп(a) в крови увеличивается в связи с заболеванием почек и может снижаться после трансплантации почки или ремиссии нефротического заболевания.
Статины не показаны пациентам с ревматическими заболеваниями, пороками сердца,
дегенеративным стенозом аортального клапана в отсутствие показаний.

Побочные явления гиполипидемической терапии

Миалгия и миопатия – наиболее часто встречающиеся побочные явления терапии статинами
[84]. В метаанализе РКИ их частота в группе терапии статинами не возрастала [89], тогда как в наблюдательных исследованиях отмечено колебание в пределах от 10 до 15% [90, 91].

Активность в плазме крови аланинаминотрасферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) определяется для оценки функционального состояния печени. При заболеваниях печени по АЛТ судят об активности поражения: минимальная активность – повышение в 1,5–4 раза, умеренная активность – повышение в 5–10 раз, высокая активность – ≥ 10 раз.

Еще одно важное побочное явление, связанное с приемом статинов – развитие в некоторых случаях СД. Все эти обстоятельства требуют тщательного контроля в процессе терапии статинами.

Рекомендации по мониторингу липидов и ферментов у пациентов до и на фоне гиполипидемической терапии

При уровне ТГ > 4,5 ммоль/л определение ХС ЛНП следует проводить прямым методом.

• Перед началом гиполипидемической терапии следует провести как минимум два измерения с интервалом в 1–12 недель, за исключением состояний, при которых рекомендуется немедленная лекарственная терапия (ОКС и пациенты с очень высоким риском).

• После начала лечения – через 8 (± 4) недель.
• После коррекции лечения (изменение дозы и/или комбинированной терапии – каждые 8 (± 4) недель до достижения целевого уровня.

• Ежегодно (при отсутствии проблем с приверженностью пациента или других конкретных причин более частого мониторинга).

Мониторинг печеночных и мышечных ферментов

• До лечения.
• Через 8–12 недель после начала медикаментозной терапии или после увеличения дозы препарата.
• Рутинный контроль AЛT не рекомендуется во время лечения статинами, за исключением случаев наличия симптомов, свидетельствующих о патологии печени. Во время лечения фибратами рекомендуется контролировать уровень АЛТ

• Продолжать терапию.
• Повторный контроль АЛТ – через 4–6 недель.

• Прекратить гиполипидемическую терапию или уменьшить дозу и повторить анализ на печеночные ферменты в течение 4–6 недель.
• С осторожностью повторно начать терапию возможно после нормализации уровня АЛТ.
• Если AЛT остается повышенным, необходимо выявлять другие причины.

• Перед началом терапии.
• Если исходный уровень КФК > 4 ВГН, не назначать лекарственную терапию – необходимо
• повторить исследование.

• Рутинный мониторинг КФК не требуется.
• Необходим контроль КФК при развитии у пациента миалгии.

Необходимо быть внимательными в отношении развития миопатии и повышения уровня КФК у пациентов группы риска: пожилые пациенты, пациенты, получающие сопутствующую терапию, большое количество препаратов, имеющие заболевания печени или почек, спортсмены.

• Прекратить приём статинов на 6 недель. Назначить другой статин в низкой дозе.

• Прекратить приём статинов на 6 недель. Назначить другой статин в низкой дозе.

• Прекратить приём статинов на 2 недели. Если симптомы сохраняются, требуется замена статина на другой липидснижающий препарат и поиск других причин симптомов.
• Если симптомы прошли, следует назначить другой статин в низкой/умеренной дозе. В случае возобновления симптомов назначить третий статин. В обоих случаях при недостижении целевого уровня ХС ЛНП (поскольку доза статина была уменьшена) добавить к терапии эзетимиб, а при необходимости – алирокумаб или эволокумаб.

• Следует регулярно проверять наличие HbA1c или глюкозы у пациентов с высоким риском развития СД и при лечении статинами в высоких дозах.
• Группы для контроля уровня глюкозы: пожилые и пациенты с метаболическим синдромом, ожирением или другими признаками резистентности к инсулину.

Следует помнить, что вирусные гепатиты, алкогольный гепатит, цирроз печени, токсическое повреждение печени лекарствами и при отравлениях, длительный прием хлорпромазина, инфекционный мононуклеоз, неалкогольная жировая болезнь печени, стеатогепатит, холестаз сопровождаются повышением АЛТ. При остром инфаркте миокарда отмечается повышение уровня АСТ через 4–8 часов после болевого приступа, которое сохраняется в течение 3–6 дней. АCТ также может повышаться при застойной сердечной недостаточности, после операций на сердце, после реанимационных мероприятий. К другим состояниям, приводящим
к увеличению уровня АСТ, относятся мышечная дистрофия, повреждения мышц, панкреатит, миокардит, перикардит, гемолитическая анемия, инфаркт легкого, гипотиреоз, синдром Рея [92, 93, 94].

При использовании статинов рекомендуется регулярно выполнять лабораторные исследования, включая определение уровней АЛТ и КФК перед началом лечения для выявления тех немногочисленных пациентов, которым лечение противопоказано. Уровень КФК следует определять пациентам из группы повышенного риска развития миопатии, например пожилым людям с сопутствующей патологией, пациентам, у которых раньше наблюдались симптомы миалгии, или принимающим препараты, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия. Гепатотоксичность у пациентов, принимающих статины, наблюдалась крайне редко в крупных РКИ, а долгосрочная терапия статинами безопасна [95, 96, 97].

Рутинное повторное определение уровня КФК не обладает прогностической ценностью для выявления рабдомиолиза, так как уровень данного фермента может повышаться при повреждении мышц или чрезмерной мышечной нагрузке. Уровень КФК следует немедленно определять у пациентов, особенно пожилых, с болями в мышцах и мышечной слабости лечение необходимо прекратить при уровне КФК, в 10 раз превышающем ВГН (см. рекомендации по мониторингу липидов и ферментов на стр. 32).

В связи с возможным риском возникновения сахарного диабета на фоне лечения статинами следует рассматривать регулярную проверку уровня HbA1C (1 раз в 3 месяца) у пациентов с высоким риском развития СД, таких как пожилые люди или пациенты с метаболическим синдромом, ожирением или признаками резистентности к инсулину (см. стр. 32).

Заключение

Причиной большинства ССЗ является атеросклероз. Повлиять на развитие этих заболеваний
можно только, воздействуя на основное их патогенетическое звено – ДЛП. За последние годы в диагностике и терапии атеросклероза достигнуты значительные успехи. Усовершенствованы биохимические, инструментальные и генетические методы диагностики. Были разработаны инновационные стратегии питания для коррекции ДЛП с включением в рацион функциональных продуктов и/или нутрицевтиков. Настоящий прорыв
произошел в разработке принципиально новых лекарственных средств на основе моноклональных антител, генно-инженерных конструкций. Эти препараты обещают внести вклад в снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, которые в России остаются высокими. Основная проблема в лечении заболеваний, вызванных атеросклерозом, состоит в том, что чаще всего терапию начинают только при появлении клинических симптомов. В частности, коррекция основных ФР начинается лишь при манифестации стенокардии или ОКС, в то же время пациенты с начальным атеросклерозом коронарных, сонных, артерий нижних конечностей во многих случаях остаются недообследованными и не получают рекомендаций по изменению образа жизни
и приему необходимых препаратов – вот почему проблема выявления, профилактики и лечения атеросклероза остается крайне актуальной. Авторы надеются, что изложенные рекомендации окажут существенную помощь кардиологам, врачам общей практики и другим специалистам в рациональной диагностике, профилактике и терапии заболеваний атеросклеротического генеза.

Основу научных и практических данных для текущих рекомендаций составили:

1. Ezhov M. V., Sergienko I. V., Aronov D. M., Arabidze G. G., Akhmedzhanov N. M., Bazhan S. S.,
Balakhonova T. V., Barbarash O. L., Boytsov S. A., Bubnova M. G, Voevoda M. I., Galyavich A. S., Gornyakova N. B., Gurevich V. S., Drapkina O. M., Duplyakov D. V., Eryogin S. Ya., Zubareva M. Yu.,
Karpov R. S., Karpov Yu. A., Koziolova N. A., Konovalov G. A., Konstantinov V. O., Kosmacheva E. D., Martynov A. I., Nebieridze D. V., Pokrovsky S. N., Ragino Yu. I., Skibitsky V. V., Smolenskaya O. G., Chazova I. E., Shalnova S. A., Shaposhnik I. I., Kukharchuk V. V. Diagnosis and correction of lipid
metabolism disorders in order to prevent and treat atherosclerosis. Atherosclerosis and dyslipidemia. 2017; 3 (28): 5–22. Russian (Ежов М. В., Сергиенко И. В., Аронов Д. М., Арабидзе Г. Г., Ахмеджанов Н. М., Бажан С.С., Балахонова Т. В., Барбараш О. Л., Бойцов С .А., Бубнова М. Г., Воевода М. И., Галявич А. С., Горнякова Н. Б., Гуревич В. С., Драпкина О. М., Дупляков Д. В., Ерёгин С. Я., Зубарева М. Ю., Карпов Р. С., Карпов Ю. А., Козиолова Н. А., Коновалов Г. А., Константинов В. О., Космачева Е. Д., Мартынов А. И., Небиеридзе Д. В., Покровский С. Н., Рагино Ю. И., Скибицкий В. В., Смоленская О. Г., Чазова И. Е., Шальнова С. А., Шапошник И. И., Кухарчук В. В. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Атеросклероз и дислипидемии. 2017; 3(28): 5–22).

2. Mach F., Baigent C., Catapano A. L., Koskinas K. C., Casula M., Badimon L., Chapman M. J., De Backer G. G., Delgado V, Ference B. A., Graham I. M., Halliday A., Landmesser U., Mihaylova B.,
Pedersen T. R., Riccardi G, Richter D. J., Sabatine M. S., Taskinen M-R, Tokgozoglu L., Wiklund O. 2019 ESC/ EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188. doi/10.1093/ eurheartj/ehz455.

3. Cosentino F., Grant P. J., Aboyans V., Bailey C. J., Ceriello A., Delgado V., Federici M, Filippatos G., Grobbee D. E., Hansen T. B., Huikuri H. V., Johansson I, Jüni P, Lettino M., Marx N., Mellbin L. G., Ostgren C. J., Rocca B., Roffi M., Sattar N., Seferovi P. M., Sousa-Uva M., Valensi P., Wheeler D. C. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes,and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255–323. doi: 10.1093/eurheartj/ ehz486

Список литературы

1. Healthcare development strategy in the Russian Federation for the period until 2025. Decree of the President of the Russian Federation of June 6 , 2019 No. 254. Moscow , 2019. In Russian. (Стратегия развития здравоохранения в Российской Федерации на период до 2025 года. Указ Президента Российской Федерации от 06 июня 2019 г. №254. Москва , 2019).

2. Russia in numbers 2019. A brief statistical compilation. M.: Rosstat. 2019. In Russian. (Россия в цифрах 2019. Краткий статистический сборник. М.: Росстат. 2019).

3. Ezhov M.V. , Sergienko I.V. , Aronov D.M. , Arabidze G.G. , Akhmedzhanov N.M. , Bazhan S.S. , Balakhonova T.V. , Barbarash O.L. , Boytsov S.A. , Bubnova M.G. , Voevoda M.I. , Galyavich A.S. , Gornyakova N.B. , Gurevich V.S. , Drapkina O.M. , Duplyakov D.V. , Eryogin S.Ya. , Zubareva M.Yu. , Karpov R.S. , Karpov Yu.A. , Koziolova N.A. , Konovalov G.A. , Konstantinov V.O. , Kosmacheva E.D., Martynov A.I. ,Nebieridze D.V. , Pokrovsky S.N. , Ragino Yu.I. , Skibitsky V.V. , Smolenskaya O.G. , Chazova I.E. , Shalnova S.A. , Shaposhnik I.I. , Kukharchuk V.IN. Diagnosis and correction of l ipid
metabol ism disorders in order to prevent and treat atherosclerosis. Atherosclerosis and dysl ipidemia. 2017.3 (28): 5–22. Russian (Ежов М.В. , Сергиенко И.В. , Аронов Д.М. , Арабидзе Г.Г. , Ахмеджанов Н.М. , Бажан С.С. , Балахонова Т.В. , Барбараш О.Л. , Бойцов С.А. , Бубнова М.Г., Воевода М.И. , Галявич А.С. , Горнякова Н.Б. , Гуревич В.С. ,Драпкина О.М. , Дупляков Д.В. , Ерёгин С.Я. , Зубарева М.Ю. , Карпов Р.С. , Карпов Ю.А. , Козиолова Н.А. , Коновалов Г.А. , Константинов В.О. , Космачева Е.Д. ,Мартынов А.И. ,Небиеридзе Д.В. ,Покровский С.Н. , Рагино Ю.И. , Скибицкий В.В. , Смоленская О.Г. , Чазова И.Е. ,Шальнова С.А. ,Шапошник И.И. , Кухарчук В.В. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Атеросклероз и дислипидемии. 2017; 3(28): 5–22).

4. Piepol i M.F. ,Hoes A.W. , Agewall S. , Albus C. , Brotons C. , Catapano A.L. , Cooney M.T. , Corrа U. , Cosyns B. , Deaton C. , Graham I. ,Hall M.S. ,Hobbs FDR. , Løchen M.L. , Lцllgen H. ,Marques-Vidal P. , Perk J. , Prescott E. , Redon J. , Richter D.J. , Sattar N. , Smulders Y. , Tiberi M. , van der Worp H.B. , van Dis I. , Verschuren WMM. , Binno S.; ESC Scientific Document Group. 2016 European Guidel ines on cardiovascular disease prevention in cl inical practice. Eur Heart J. 2016; 37(29): 2315–2381. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106.

5. Mach F. , Baigent C. , Catapano A.L. , Koskinas K.C. , Casula M. , Badimon L. , Chapman M.J. , De Backer G.G. , Delgado V. , Ference B.A. , Graham I.M. ,Hall iday A. , Landmesser U. ,Mihaylova B. , Pedersen T.R. , Riccardi G. , Richter D.J. , Sabatine M.S. , Taskinen M.R. , Tokgozoglu L. ,Wiklund O.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidel ines for the management of dysl i pidaemias: l i pid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.

6. Langsted A. ,Nordestgaard B.G. Nonfasting versus fasting l ipid profile for cardiovascular risk prediction. Pathology. 2019; 51(2): 131–141. doi: 10.1016/j.pathol.2018.09.062.

7. Farukhi Z. ,Mora S. The Future of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in an Era of Nonfasting Lipid Testing and Potent Low-Density Li poprotein Lowering. Circulation. 2018. 137(1): 20–23. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.117.031857.

8. Langsted A. ,Nordestgaard B.G. Nonfasting Lipids , Lipoproteins , and Apol ipoproteins in Individuals with and without Diabetes: 58 434 Individuals from the Copenhagen General Population Study. Cl in Chem. 2010; 57(3): 482–489. doi: 10.1373/cl inchem.2010.157164.

9. Meijboom W.B. ,Meijs M.F. , Schuijf J.D. , Cramer M.J. ,Mollet N.R. , van Mieghem C.A. ,Nieman K. , van Werkhoven J.M. , Pundziute G. ,Weustink A.C. , de Vos A.M. , Pugl iese F. , Rensing B. , Jukema J.W. , Bax J.J. , Prokop M. , Doevendans P.A. , Hunink M.G. , Krestin G.P. , de Feyter P.J. Diagnostic accuracy of 64-sl ice computed tomography coronary angiography: a prospective ,multicenter ,multivendor study. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(25): 2135–2144. doi: 10.1016/j.jacc.2008.08.058.

10. Agatston A.S. , Janowitz W.R. ,Hildner F.J. , Zusmer N.R. , Viamonte M. Jr. , Detrano R. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol. 1990; 15(4): 827–832. doi: 10.1016/0735–1097(90)90282-t.

11. Serrano C.V. , de Mattos F.R. , Pitta F.G. ,Nomura C.H. , de Lemos J. , Ramires J.A.F. , Kal il-Filho R. Association between Neutrophil-Lymphocyte and Platelet-Lymphocyte Ratios and Coronary Artery Calcification Score among Asymptomatic Patients: Data from a Cross-Sectional Study. Mediators Inflamm. 2019 Mar 26;2019:6513847. doi: 10.1155/2019/6513847.

12. Perk J. , De Backer G. , Gohlke H. , Graham I. , Reiner Z. , Verschuren W.M. , Albus C. , Benl ian P. , Boysen G. , Cifkova R. , Deaton C. , Ebrahim S. , Fisher M. , Germano G. ,Hobbs R. ,Hoes A. , Karadeniz S. ,Mezzani A. , Prescott E. , Ryden L. , Scherer M. , Syvдnne M. , Scholte Op Reimer W.J. , Vrints C. ,Wood D. , Zamorano J.L. , Zannad F.; Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Cl inical Practice; European Association for Cardiovascular Prevention and Rehabil itation European Guidel ines on cardiovascular disease prevention in cl inical practice (version 2012). Atherosclerosis. 2012; 223(1): 1–68. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.05.007.

13. Mortensen M.B. , Falk E. , Li. D. ,Nasir K. , Blaha M.J. , Sandfort V. , Rodriguez C.J. , Ouyang P. , Budoff M. Statin Trials , Cardiovascular Events , and Coronary Artery Calcification. JACC Cardiovascular Imaging. 2018; 11(2): 221–230. doi: 10.1016/j.jcmg.2017.01.029.

14. McDermott M.M. , Kramer C.M. , Tian L. , Carr J , Guralnik J.M. , Polonsky T. , Carroll T. , Kibbe M. , Criqui M.H. , Ferrucci L. , Zhao L. ,Hippe D.S. ,Wilkins J. , Xu D. Liao Y. ,McCarthy W. , Yuan C. Plaque Composition in the Proximal Superficial Femoral Artery and Peri pheral Artery Disease Events. JACC Cardiovascular Imaging. 2017; 10(9): 1003–1012. doi: 10.1016/j.jcmg.2016.08.012.

15. Sillesen H. , Sartori S. , Sandholt B. , Baber U. ,Mehran R. , Fuster V. Carotid plaque thickness and carotid plaque burden predict future cardiovascular events in asymptomatic adult Americans. European Heart Journal – Cardiovascular Imaging. 2017; 19(9): 1042–1050. doi: 10.1093/ehjci/jex239.

16. Perrone-Filardi P. , Achenbach S. ,Mohlenkamp S. , Reiner Z. , Sambuceti G. , Schuijf J.D. , Van der Wall E. , Kaufmann P.A. Knuuti J. , Schroeder S. , Zellweger M.J. Cardiac computed tomography and myocardial perfusion scintigraphy for risk stratification in asymptomatic individuals without known cardiovascular disease: a position statement of the Working Group on Nuclear Cardiology and Cardiac CT of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2010; 32(16): 1986–1993. doi: 10.1093/eurheartj/ehq235.

17. Den Ruijter H.M. , Peters S.A.E. , Anderson T.J. , Britton A.R. , Dekker J.M. , Eijkemans M.J. , Engstrцm G. , Evans G.W. , de Graaf J. , Grobbee D.E. ,Hedblad B. ,Hofman A. ,Holewijn S. , Ikeda A., Kavousi M. , Kitagawa K. , Kitamura A. , Koffijberg H. , Lonn E.M. , Lorenz M.W. ,Mathiesen E.B., Nijpels G. , Okazaki S. , O'Leary D.H. , Polak J.F. , Price J.F. , Robertson C. , Rembold C.M. , Rosvall M. , Rundek T. , Salonen J.T. , Sitzer M. , Stehouwer C.D. ,Witteman J.C. ,Moons K.G. , Bots ML. Common Carotid Intima-Media Thickness Measurements in Cardiovascular Risk Prediction. JAMA. 2012; 308(8): 796–803. doi: 10.1001/jama.2012.9630.

18. Stein J.H. , Korcarz C.E. ,Hurst R.T. , Lonn E. , Kendall C.B. ,Mohler E.R. ,Najjar S.S. , Rembold C.M. , Post W.S.; American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Use of Carotid Ultrasound to Identify Subcl inical Vascular Disease and Evaluate Cardiovascular Disease Risk: A Consensus Statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force Endorsed by the Society for Vascular Medicine. J Am Soc Echocardiogr. 2008; 21(2): 93–111. doi: 10.1016/j.echo.2007.11.011.

19. Vlachopoulos C. , Xaplanteris P. , Aboyans V. , Brodmann M. , Cífková R. , Cosentino F. , De Carlo M. , Gall ino A. , Landmesser U. , Laurent S. , Lekakis J. ,Mikhail idis D.P. ,Naka K.K. , Protogerou A.D. , Rizzoni D. , Schmidt-Trucksäss A. , Van Bortel L. ,Weber T. , Yamashina A. , Ziml ichman R. , Boutouyrie P. , Cockcroft J. , O'Rourke M. , Park J.B. , Schillaci G. , Sillesen H. , Townsend R.R. The role of vascular biomarkers for primary and secondary prevention. A position paper from the European Society of Cardiology Working Group on peri pheral circulation. Atherosclerosis. 2015; 241(2): 507–532. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.05.007.

20. Robinson J.G. ,Will iams K.J. , Gidding S. , Borén J. , Tabas I. , Fisher E.A. , Packard C. , Pencina M. , Fayad Z.A. ,Mani V. , Rye K.A. ,Nordestgaard B.G. , Tybjærg-Hansen A. , Douglas P.S. ,Nicholls S.J. , Pagidipati N. , Sniderman A. Eradicating the Burden of Atherosclerotic Cardiovascular Disease by Lowering Apol i poprotein B Li poproteins Earl ier in Life. J Am Heart Assoc. 2018; 7(20): e009778. doi: 10.1161/JAHA.118.009778.

21. Kamstrup P.R. Lipoprotein(a): the common , l ikely causal , yet elusive risk factor for cardiovascular disease. J Li pid Res. 2017; 58(9): 1731–1732. doi: 10.1194/jlr.c079111.

22. Tsimikas S. , Fazio S. , Ferdinand K.C. , Ginsberg H.N. , Koschinsky M.L. ,Marcovina S.M., Moriarty P.M. , Rader D.J. , Remaley A.T. , Reyes-Soffer G. , Santos R.D. , Thanassoul is G. ,Witztum J.L. , Danthi S. , Ol ive M. , Liu L. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Li poprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol. 2018; 71(2): 177–192. doi: 10.1016/j.jacc.2017.11.014.

23. Eckel R.H. , Jakicic J.M. , Ard J.D. , de Jesus J.M. ,Houston Miller N. ,Hubbard V.S. , Lee I.M. , Lichtenstein A.H. , Loria C.M. , Millen B.E. ,Nonas C.A. , Sacks F.M. , Smith S.C. Jr , Svetkey L.P., Wadden T.A. , Yanovski S.Z. , Kendall K.A. ,Morgan L.C. , Trisol ini M.G. , Velasco G. ,Wnek J. , Anderson J.L. ,Halperin J.L. , Albert N.M. , Bozkurt B. , Brindis R.G. , Curtis L.H. , DeMets D., Hochman J.S. , Kovacs R.J. , Ohman E.M. , Pressler S.J. , Sellke F.W. , Shen W.K. , Smith S.C. , Jr , Tomasell i G.F. 2013 AHA/ACC Guidel ine on Lifestyle Management to Reduce Cardiovascular Risk. Circulation. 2013; 129(25 suppl 2): S76-S99. doi: 10.1161/01.cir.0000437740.48606.d1.

24. de Lorgeril M. , Salen P. ,Martin J.-L. ,Monjaud I. , Delaye J. ,Mamelle N. Mediterranean Diet , Traditional Risk Factors, and the Rate of Cardiovascular Compl ications After Myocardial Infarction. Circulation. 1999; 99(6): 779–785. doi: 10.1161/01.cir.99.6.779.

25. Estruch R. , Ros E. , Salas-Salvado J. , Covas M.I. , Corella D. , Arуs F. , Gуmez-Gracia E. , Ruiz-Gutiйrrez V. , Fiol M. , Lapetra J. , Lamuela-Raventos R.M. , Serra-Majem L. , Pintу X. , Basora J. , Muсoz M.A. , Sorlн J.V. ,Martнnez J.A. , Fitу M., Gea A. ,Hernбn M.A. ,Martнnez-González M.A. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Ol ive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018; 378(25): e34. doi: 10.1056/ NEJMoa1800389.

26. Mozaffarian D. , Lemaitre R.N. , King I.B. , Song X. ,Huang H. , Sacks F.M. , Rimm E.B. ,Wang M , Siscovick D.S. Plasma Phosphol i pid Long-Chain ω-3 Fatty Acids and Total and Cause-Specific Mortal ity in Older Adults. Ann Intern Med. 2013; 158(7): 515–525. doi: 10.7326/0003–4819–158–7-201304020–00003.

27. Lu Z. , Kou W. , Du B. ,Wu Y. , Zhao S. , Brusco O.A. ,Morgan J.M. , Capuzzi D.M.; Chinese Coronary Secondary Prevention Study Group , Li S. Effect of Xuezhikang , an Extract From Red Yeast Chinese Rice , on Coronary Events in a Chinese Population With Previous Myocardial Infarction. Am J Cardiol. 2008; 101(12): 1689–1693. doi: 10.1016/j. amjcard.2008.02.056

28. Li Y. , Jiang L. , Jia Z. , Xin W. , Yang S. , Yang Q. ,Wang L. A Meta-Analysis of Red Yeast Rice: An Effective and Relatively Safe Alternative Approach for Dysl i pidemia. PLoS One. 2014; 9(6): e98611. doi: 10.1371/journal. pone.0098611.

29. Cholesterol Treatment Trial ists’ (CTT) Collaboration , Baigent C. , Blackwell L. , Emberson J., Holland L.E. , Reith C. , Bhala N. , Peto R. , Barnes E.H. , Keech A. , Simes J. , Coll ins R. Cholesterol Treatment Trial ists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: A meta-analysis of data from 170 000 partici pants in 26 randomised trials. Lancet. 2010; 376(9753): 1670–1681.

30. Sever P.S. , Dahlцf B. , Poulter N.R. , et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations , in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Li pid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361(9364): 1149–1158. doi: 10.1016/s0140–6736(03)12948–0.

31. Colhoun H.M. , Betteridge D.J. , Durrington P.N. ,Wedel H. , Beevers G. , Caulfield M. , Coll ins R.,Kjeldsen S.E. , Kristinsson A. ,McInnes G.T. ,Mehlsen J. ,Nieminen M , O'Brien E. , Ostergren J.; ASCOT investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364(9435): 685–696. doi: 10.1016/s0140–6736(04)168955.

32. Pedersen T.R. , Faergeman O. , Kastelein J.J. , Olsson A.G. , Tikkanen M.J. ,Holme I. , Larsen M.L.,Bendiksen F.S. , Lindahl C. , Szarek M. , Tsai J.; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437–2445.

33. Boekholdt S.M. ,Hovingh G.K. ,Mora S. , Arsenault B.J. , Amarenco P. , Pedersen T.R. , LaRosa J.C. ,Waters D.D. , DeMicco D.A. , Simes R.J. , Keech A.C. , Colquhoun D. ,Hitman G.A. , Betteridge D.J. , Clearfield M.B. , Downs J.R. , Colhoun H.M. , Gotto A.M. Jr. , Ridker P.M. , Grundy S.M. , Kastelein J.J. Very low levels of atherogenic l ipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol. 2014;64:485–494.

34. Ridker P.M. , Danielson E. , Fonseca F.A. , Genest J. , Gotto A.M. Jr. , Kastelein J.J. , Koenig W. , Libby P. , Lorenzatti A.J. , MacFadyen J.G. ,Nordestgaard B.G. , Shepherd J. ,Willerson J.T. , Glynn R.J.; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195–2207.

35. Yusuf S. , Bosch J. , Dagenais G. , Zhu J. , Xavier D. , Liu L. , Pais P. , Lуpez-Jaramillo P. , Leiter L.A. , Dans A. , Avezum A. , Piegas LS. , Parkhomenko A. , Keltai K. , Keltai M. , Sl iwa K. , Peters R.J., Held C. , Chazova I. , Yusoff K. , Lewis B.S. , Jansky P. , Khunti K. , Toff W.D. , Reid C.M. , Varigos J. , Sanchez-Vallejo G. ,McKelvie R. , Pogue J. , Jung H. , Gao P. , Diaz R. , Lonn E.; HOPE-3 Investigators. Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016;374(21):2021–2031. doi: 10.1056/NEJMoa1600176.

36. Taguchi I. , Iimuro S. , Iwata H. , Takashima H. , Abe M. , Amiya E. , Ogawa T. , Ozaki Y. , Sakuma I. ,Nakagawa Y. ,Hibi K. , Hiro T. , Fukumoto Y. ,Hokimoto S. ,Miyauchi K. , Yamazaki T. , Ito H. , Otsuji Y. , Kimura K. , Takahashi J. ,Hirayama A. , Yokoi H. , Kitagawa K. , Urabe T. , Okada Y. , Terayama Y. , Toyoda K. ,Nagao T. ,Matsumoto M. , Ohashi Y. , Kaneko T. , Fujita R. , Ohtsu H. , Ogawa H. , Daida H. , Shimokawa H. , Saito Y. , Kimura T. , Inoue T. ,Matsuzaki M. ,Nagai R. High- Dose Versus Low-Dose Pitavastatin in Japanese Patients With Stable Coronary Artery Disease (REAL-CAD): A Randomized Superiority Trial. Circulation. 2018;137(19):1997–2009. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032615.

37. Amarenco P. , Bogousslavsky J. , Callahan A. , Goldstein L.B. ,Hennerici M. , Rudolph A.E., Sillesen H. , Simunovic L., Szarek M. ,Welch K.M. , Zivin J.A.; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006; 355(6): 549–559. doi: 10.1056/NEJMoa061894.

38. Pandor A. , Ara R.M. , Tumur I. ,Wilkinson A.J. , Paisley S. , Duenas A. , Durrington P.N. , Chilcott J. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Intern Med. 2009 May;265(5):568–580. doi: 10.1111/j.1365–2796.2008.02062.x.

39. Baigent C. , Landray M.J. , Reith C. , Emberson J. ,Wheeler D.C. , Tomson C. ,Wanner C. , Krane V. , Cass A. , Craig J. ,Neal B. , Jiang L. ,Hooi L.S. , Levin A. , Agodoa L. , Gaziano M. , Kasiske B., Walker R. ,Massy Z.A. , Feldt-Rasmussen B. , Krairittichai U. , Ophascharoensuk V , Fellström B., Holdaas H. , Tesar V. ,Wiecek A. , Grobbee D. , de Zeeuw D. , Grönhagen-Riska C. , Dasgupta T. , Lewis D. ,Herrington W. ,Mafham M. ,Majoni W. ,Wallendszus K. , Grimm R. , Pedersen T. , Tobert J. , Armitage J. , Baxter A. , Bray C. , Chen Y. , Chen Z. ,Hill M. , Knott C. , Parish S. , Simpson D. , Sleight P. , Young A. , Coll ins R.; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011;377(9784):2181–2192. doi: 10.1016/S0140–6736(11)60739–3.

40. Abifadel M. , Varret M. , Rabиs J.-P. , Allard D. , Ouguerram K. , Devillers M. , Cruaud C. , Benjannet S. ,Wickham L. ,

Erl ich D. , Derré A. , Villéger L. , Farnier M. , Beucler I. , Bruckert E. , Chambaz J. , Chanu B. , Lecerf J.M. , Luc G. ,Moul in P. , Weissenbach J. , Prat A. , Krempf M. , Junien C. , Seidah N.G. , Boileau C. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003; 34(2): 154–156. doi: 10.1038/ng1161.

41. Norata G.D. , Tibolla G. , Catapano A.L. Targeting PCSK9 for Hypercholesterolemia. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2014; 54(1): 273–293. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-011613–140025.

42. Cannon C.P. , Blazing M.A. , Giugl iano R.P. ,McCagg A. ,White J.A. , Theroux P. , Darius H. , Lewis B.S. , Ophuis T.O. , Jukema J.W. , De Ferrari G.M. , Ruzyllo W. , De Lucca P. , Im K. , Bohula E.A. , Reist C. ,Wiviott S.D. , Tershakovec A.M. , Musl iner T.A. Braunwald E. , Cal iff R.M.; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015; 372(25): 2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.

43. Sabatine M.S. , Giugl iano R.P. , Keech A.C. ,Honarpour N. ,Wiviott S.D. ,Murphy S.A. , Kuder J.F., Wang H. , Liu T. , Wasserman S.M. , Sever P.S. , Pedersen T.R.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Cl inical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017; 376(18): 1713–1722. doi: 10.1056/ nejmoa1615664.

44. Giugl iano R.P. , Pedersen T.R. , Park J.-G. , De Ferrari G.M. , Gaciong Z.A. , Ceska R. , Toth K. Gouni-Berthold I. , Lopez-Miranda J. , Schiele F. ,Mach F. , Ott B.R. , Kanevsky E. , Pineda A.L. , Somaratne R. ,Wasserman S.M. , Keech A.C. , Sever P.S. , Sabatine M.S.; FOURIER Investigators. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet. 2017; 390(10106): 1962–1971. doi: 10.1016/s0140–6736(17)32290–0.

45. Boekholdt S.M. ,Hovingh G.K. ,Mora S. , Arsenault B.J. , Amarenco P. , Pedersen T.R. , LaRosa J.C. ,Waters D.D. , DeMicco D.A., Simes R.J. , Keech A.C. , Colquhoun D. ,Hitman G.A. , Betteridge D.J. , Clearfield M.B. , Downs J.R. , Colhoun H.M. , Gotto A.M. Jr. , Ridker P.M. , Grundy S.M. , Kastelein J.J. Very Low Levels of Atherogenic Lipoproteins and the Risk for Cardiovascular Events. J Am Coll Cardiol. 2014; 64(5): 485–494. doi: 10.1016/j.jacc.2014.02.615.

46. Schwartz G.G. , Steg P.G. , Szarek M. , Bhatt D.L. , Bittner V.A. , Diaz R. , Edelberg J.M. , Goodman S.G. ,Hanotin C. , Harrington R.A. , Jukema J.W. , Lecorps G. ,Mahaffey K.W. ,Moryusef A. , Pordy R. , Quintero K. , Roe M.T. , Sasiela W.J. , Tamby J.F. , Tricoci P. ,White H.D. , Zeiher A.M.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Al irocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018; 379(22): 2097–2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174.

47. Castell i W.P. Epidemiology of triglycerides: A view from Framingham. Am J Cardiol. 1992; 70(19): H3-H9. doi:10.1016/0002–9149(92)91083-g.

48. Barter P. , Gotto A.M. , LaRosa J.C. ,Maroni J. , Szarek M. , Grundy S.M. , Kastelein J.J. , Bittner V. , Fruchart J.C.; Treating to New Targets Investigators. HDL Cholesterol , Very Low Levels of LDL Cholesterol , and Cardiovascular Events. N Engl J Med. 2007; 357(13): 1301–1310. doi: 10.1056/nejmoa064278.

49. Carey V.J. , Bishop L. , Laranjo N. ,Harshfield B.J. , Kwiat C. , Sacks F.M. Contribution of High Plasma Triglycerides and Low High-Density Li poprotein Cholesterol to Residual Risk of Coronary Heart Disease After Establ ishment of Low-Density Li poprotein Cholesterol Control. Am J Cardiol. 2010; 106(6): 757–763. doi: 10.1016/j. amjcard.2010.05.002.

50. Aguiar C. , Alegria E. , Bonadonna R.C. , Catapano A.L. , Cosentino F. , El isaf M. , Farnier M. , Ferriиres J. , Filardi P.P. , Hancu N. , Kayikcioglu M. ,Mello E. , Silva A. ,Millan J. , Reiner Ž., Tokgozoglu L. , Valensi P. , Viigimaa M. , Vrabl ik M. ,Zambon A. , Zamorano J.L. , Ferrari R. A review of the evidence on reducing macrovascular risk in patients with atherogenic dysl i pidaemia: A report from an expert consensus meeting on the role of fenofibrate–statin combination therapy. Atheroscler Suppl. 2015; 19: 1–12. doi: 10.1016/s1567–5688(15)30001–5.

51. National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection E , Treatment of High Blood Cholesterol in A. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection , Evaluation , and

Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002; 106(25): 3143–3421.

52. Hegele R.A. , Ginsberg H.N. , Chapman M.J. ,Nordestgaard B.G. , Kuivenhoven J.A. , Averna M. , Borén J. , Bruckert E. , Catapano A.L. , Descamps O.S. ,Hovingh G.K. ,Humphries S.E. , Kovanen P.T., Masana L. , Pajukanta P. , Parhofer K.G. , Raal F.J. , Ray K.K. , Santos R.D. , Stalenhoef A.F. , Stroes E. , Taskinen M.R. , Tybjærg-Hansen A. ,Watts G.F. ,Wiklund O. European Atherosclerosis Society Consensus Panel.. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: impl ications for definition , diagnosis , and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(8): 655–666. doi: 10.1016/S2213– 8587(13)70191–8.

53. Ghandehari H. , Kamal-Bahl S. ,Wong N.D. Prevalence and extent of dysl ipidemia and recommended l ipid levels in US adults with and without cardiovascular comorbidities: The National Health and Nutrition Examination Survey 2003–2004. Am Heart J. 2008; 156(1): 112–119. doi: 10.1016/j.ahj.2008.03.005.

54. Gitt A.K. , Drexel H. , Feely J. , Ferriиres J. , Gonzalez-Juanatey J.R. , Thomsen K.K. , Leiter L.A. , Lundman P. , da Silva P.M. , Pedersen T., Wood D. , Jünger C. , Dellea P.S. , Sazonov V. , Chazelle F. , Kastelein J.J.; DYSIS Investigators. Persistent lipid abnormal ities in statin-treated patients and predictors of LDL-cholesterol goal achievement in cl inical practice in Europe and Canada. Eur J Prev Cardiol. 2011; 19(2): 221–230. doi: 10.1177/1741826711400545.

55. Yuan G. , Al-Shal i K.Z. ,Hegele R.A. Hypertriglyceridemia: its etiology , effects and treatment. Can Med Assoc J.2007; 176(8): 1113–1120. doi: 10.1503/cmaj.060963.

56. Reaven G.M. , Chen Y.D. , Jeppesen J. ,Maheux P. , Krauss R.M. Insul in resistance and hyperinsul inemia in individuals with small , dense low density l ipoprotein particles. J Cl in Invest. 1993; 92(1): 141–146. doi: 10.1172/jci116541.

57. Ridker P.M. , Rifai N. , Cook N.R. , Bradwin G., Buring J.E. Non–HDL Cholesterol , Apol ipoproteins A-I and B100 , Standard Lipid Measures , Lipid Ratios , and CRP as Risk Factors for Cardiovascular Disease in Women. JAMA. 2005; 294(3): 326. doi: 10.1001/jama.294.3.326.

58. Effects of Combination Li pid Therapy in Type 2 Diabetes Mell itus. N Engl J Med. 2010; 362(17): 1563–1574.doi: 10.1056/nejmoa1001282.

59. Bhatt D.L. , Steg P.G. ,Miller M. , Brinton E.A. Jacobson T.A. , Ketchum S.B. , Doyle R.T. Jr , Jul iano R.A. , Jiao L. , Granowitz C. , Tardif J.C. , Ballantyne C.M.; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019; 380(1): 11–22. doi: 10.1056/nejmoa1812792.

60. Fruchart J.C. , Duriez P. Mode of action of fibrates in the regulation of triglyceride and HDL-cholesterol metabol ism. Drugs of Today. 2006; 42(1): 39. doi: 10.1358/dot.2006.42.1.963528.

61. Keating G.M. , Croom K.F. Fenofibrate. Drugs. 2007; 67(1): 121–153. doi: 10.2165/00003495–200767010–00013 62. Cholesterol Treatment Trial ists’ (CTT) Collaboration , Baigent C. , Blackwell L. , Emberson J. ,Holland L.E. , Reith C. , Bhala N. , Peto R. Barnes E.H. , Keech A. , Simes J. , Coll ins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 partici pants in 26 randomised trials. Lancet. 2010; 376(9753): 1670–1681. doi: 10.1016/S0140–6736(10)61350–5.

63. Mark L. , Dani G. , Fazekas Ö. , Szüle O. , Kovacs H. , Katona A. Effects of ezetimibe on l ipids and l ipoproteins in patients with hyper cholesterolemia and different apol i poprotein E genotypes. Curr Med Res Opin. 2007. 23(7): 1541–1548. doi: 10.1185/030079907x199817.

64. Kim N.H. ,Han K.H. , Choi J. , Choi J. , Lee J. , Kim S.G. Use of fenofibrate on cardiovascular outcomes in statin users with metabol ic syndrome: propensity matched cohort study. BMJ. 2019; 366: l5125. doi: 10.1136/bmj.l5125.

65. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes

Atherosclerosis Intervention Study , a randomised study. Lancet. 2001; 357(9260): 905–910. doi: 10.1016/s0140– 6736(00)04209–4.

66. Best J. , Scott R. , Taskinen M.R. , Forder P. , Pillai A. , Davis T. , Glasziou P. , Drury P. , Kesдniemi Y.A. , Sull ivan D. ,Hunt D. , Colman P. , d'Emden M. ,Whiting M. , Ehnholm C. , Laakso M.; FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mell itus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366(9500): 1849–1861. doi: 10.1016/s0140–6736(05)67667–2.

67. Kovacs C.S. , Seshiah V. , Swallow R. , Jones R. , Rattunde H. ,Woerle H.J. , Broedl U.C.; EMPA-REG PIO™ trial investigators. Empagl iflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to piogl itazone or piogl itazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week , randomized , placebo-controlled trial. Diab Obes Metab. 2013; 16(2): 147–158. doi: 10.1111/dom.12188.

68. Zinman B. ,Wanner C. , Lachin J.M. , Fitchett D. , Bluhmki E. ,Hantel S. ,Mattheus M. , Devins T. , Johansen O.E. ,Woerle H.J. , Broedl U.C. , Inzucchi S.E.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagl iflozin , Cardiovascular Outcomes , and Mortal ity in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015; 373(22): 2117–2128. doi: 10.1056/nejmoa1504720.

69. Marso S.P. , Daniels G.H. , Brown-Frandsen K. , Kristensen P. ,Mann J.F. ,Nauck M.A. ,Nissen S.E. , Pocock S. , Poulter N.R. , Ravn L.S. , Steinberg W.M. , Stockner M. , Zinman B. , Bergenstal R.M. , Buse J.B.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016; 375(4): 311–322. doi: 10.1056/nejmoa1603827.

70. Marso S.P. , Bain S.C. , Consol i A. , El iaschewitz F.G. , Jуdar E. , Leiter L.A. , Lingvay I. , Rosenstock J. , Seufert J. ,Warren M.L. , Woo V., Hansen O. ,Holst A.G. , Pettersson J. , Vilsbшll T.; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016; 375(19): 1834- 1844. doi: 10.1056/ NEJMoa1607141.

71. Cosentino F. , Grant P.J. , Aboyans V. , Bailey C.J. , Ceriello A. , Delgado V. , Federici M. , Fil ippatos G. , Grobbee D.E. , Hansen T.B. ,Huikuri H.V. , Johansson I. , Jüni P. , Lettino M. ,Marx N., Mellbin L.G. ,Östgren C.J. , Rocca B. , Roffi M. ,Sattar N. , Seferović P.M. , Sousa-Uva M. , Valensi P., Wheeler D.C.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidel ines on diabetes , pre-diabetes , and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020; 41(2): 255-323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486.

72. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on compl ications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352(9131): 854–865. doi: 10.1016/s0140–6736(98)07037–8

73. Nordestgaard B.G. , Chapman M.J. ,Humphries S.E. , Ginsberg H.N. ,Masana L. , Descamps O.S, Wiklund O. ,Hegele R.A. , Raal F.J. , Defesche J.C. ,Wiegman A. , Santos R.D. ,Watts G.F. , Parhofer K.G. ,Hovingh G.K. , Kovanen P.T. , Boileau C. , Averna M. , Borén J. , Bruckert E. , Catapano A.L,. Kuivenhoven J.A. , Pajukanta P. , Ray K. , Stalenhoef A.F. , Stroes E. , Taskinen M.R. , Tybjærg-Hansen A. Famil ial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for cl inicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the
European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013; 34(45): 3478–3490a. doi: 10.1093/eurheartj/eht273.

74. Rosengren A. Better treatment and improved prognosis in elderly patients with AMI: but do registers tell the whole truth? Eur Heart J. 2012; 33(5): 562–563. doi: 10.1093/eurheartj/ehr364.

75. Prospective Studies C. , Lewington S. ,Whitlock G. , Clarke R. , Sherl iker P. , Emberson J. ,Halsey J. , Qizilbash N. , Peto R. , Coll ins R. Blood cholesterol and vascular mortal ity by age , sex , and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet. 2007; 370(9602): 1829–1839. doi: 10.1016/ S0140–6736(07)61778–4.

76. Second Joint Task Force of E. Prevention of coronary heart disease in cl inical practice Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J. 1998; 19(10): 1434–1503. doi: 10.1053/euhj.1998.1243.

77. Lloyd-Jones D.M. , Leip E.P. , Larson M.G. , D'Agostino R.B. , Beiser A. ,Wilson P.W. ,Wolf P.A. , Levy D. Prediction of Lifetime Risk for Cardiovascular Disease by Risk Factor Burden at 50 Years of Age. Circulation. 2006; 113(6): 791–798. doi: 10.1161/circulationaha.105.548206.

78. Berry J.D. , Dyer A. , Cai X. , Garside D.B. ,Ning H. , Thomas A. , Greenland P. , Van Horn L. , Tracy R.P. , Lloyd-Jones D.M. Lifetime Risks of Cardiovascular Disease. N Eng J Med. 2012; 366(4): 321–329. doi: 10.1056/nejmoa1012848.

79. Giang K.W. , Björck L. ,Novak M. , Lappas G. ,Wilhelmsen L. , Torén K. , Rosengren A. Stroke and coronary heart disease: predictive power of standard risk factors into old age—long-term cumulative risk study among men in Gothenburg , Sweden. Eur Heart J. 2013; 34(14): 1068–1074. doi: 10.1093/eurheartj/ehs458.

80. Wilhelmsen L. , Svдrdsudd K. , Eriksson H. , Rosengren A. ,Hansson P.O. ,Wel in C. , Odén A. ,Wel in L. Factors associated with reaching 90 years of age: a study of men born in 1913 in Gothenburg , Sweden. J Intern Med. 2010; 269(4): 441–451. doi: 10.1111/j.1365–2796.2010.02331.x.

81. ReinerŽ. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with Statins in the Elderly. Curr Atheroscler Rep. 2014; 16(7): 420. doi: 10.1007/s11883–014–0420–6.

82. Savarese G. , Gotto A.M. , Paol illo S. , D'Amore C. , Losco T. ,Musella F. , Scala O. ,Marciano C. , Ruggiero D. ,Marsico F., De Luca G. , Trimarco B. , Perrone-Filardi P. Benefits of Statins in Elderly Subjects Without Establ ished Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol. 2013; 62(22): 2090–2099. doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.069.

83. Shepherd J. , Blauw G.J. ,Murphy M.B. , Bollen E.L. Buckley B.M. , Cobbe S.M. , Ford I. , Gaw A., Hyland M. , Jukema J.W., Kamper A.M. ,Macfarlane P.W. ,Meinders A.E. ,Norrie J. , Packard C.J. , Perry I.J. , Stott D.J. , Sweeney B.J., Twomey C. ,Westendorp R.G.; PROSPER study group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360(9346): 1623–1630. doi: 10.1016/s0140– 6736(02)11600-x.

84. Deedwania P. , Stone P.H. , Bairey Merz C.N. , Cosin-Aguilar J. , Koylan N. , Luo D. , Ouyang P. , Piotrowicz R. , Schenck-Gustafsson K. , Sell ier P. , Stein J.H. , Thompson P.L. , Tzivoni D. Effects of Intensive Versus Moderate Lipid-Lowering Therapy on Myocardial Ischemia in Older Patients With Coronary Heart Disease. Circulation. 2007;115(6): 700–707. doi: 10.1161/circulationaha.106.654756.

85. Miettinen T.A. , Pyorala K. , Olsson A.G. ,Musl iner T.A. , Cook T.J. , Faergeman O. , Berg K. , Pedersen T. , Kjekshus J. Cholesterol-Lowering Therapy in Women and Elderly Patients With Myocardial Infarction or Angina Pectoris. Circulation. 1997; 96(12): 4211–4218. doi: 10.1161/01.cir.96.12.4211

86. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet. 2002; 360(9326): 7–22. doi: 10.1016/s0140–6736(02)09327–3.

87. Baigent C. , Landray M.J. , Reith C. , Emberson J. ,Wheeler D.C. , Tomson C. ,Wanner C. , Krane V. , Cass A. , Craig J. , Neal B. , Jiang L., Hooi L.S. , Levin A. , Agodoa L. , Gaziano M. , Kasiske B., Walker R. ,Massy Z.A. , Feldt-Rasmussen B. , Krairittichai U. , Ophascharoensuk V. , Fellström B., Holdaas H. , Tesar V. ,Wiecek A. , Grobbee D. , de Zeeuw D. , Grönhagen-Riska C. , Dasgupta T. , Lewis D. ,Herrington W., Mafham M. ,Majoni W. ,Wallendszus K. , Grimm R. , Pedersen T. , Tobert J. , Armitage J. , Baxter A. , Bray C. , Chen Y. , Chen Z. ,Hill M. , Knott C. , Parish S. , Simpson D. , Sleight P. , Young A. , Coll ins R.; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2011; 377(9784): 2181–2192. doi: 10.1016/S0140–6736(11)60739–3.

88. Tonell i M. ,Wanner C. Lipid Management in Chronic Kidney Disease: Synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2013 Cl inical Practice Guidel ine. Ann Intern Med. 2014; 160(3): 182–189. doi: 10.7326/m13–2453.

89. Naci H. , Brugts J. , Ades T. Comparative Tolerabil ity and Harms of Individual Statins. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013; 6(4): 390–399. doi: 10.1161/circoutcomes.111.000071.

90. Bruckert E. ,Hayem G. , Dejager S. , Yau C. , Bégaud B. Mild to Moderate Muscular Symptoms with High-Dosage Statin Therapy in Hyperl i pidemic Patients —The PRIMO Study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005; 19(6): 403–414. doi: 10.1007/s10557–005–5686-z.

91. Davidson M.H. , Clark J.A. , Glass L.M. , Kanumalla A. Statin Safety: An Appraisal from the Adverse Event Reporting System. Am J Cardiol. 2006; 97(8): S32-S43. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.12.008.

92. Marcum Z.A. , Vande Griend J.P. , Linnebur S.A. FDA drug safety communications: a narrative review and clinical considerations for older adults. Am J Geriatr Pharmacother. 2012; 10(4): 264–271. doi: 10.1016/j. amjopharm.2012.05.002.

93. Chalasani N. , Aljadhey H. , Kesterson J. ,Murray M.D. ,Hall S.D. Patients with elevated l iver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology. 2004; 126(5): 1287–1292. doi: 10.1053/j.
gastro.2004.02.015.

94.Vuppalanchi R. , Chalasani N. , Teal E. Patients with Elevated Basel ine Liver Enzymes Do Not Have Higher Frequency of Hepatotoxicity from Lovastatin than Those with Normal Basel ine Liver Enzymes. Am J Med Sci. 2005; 329(2): 62–65. doi: 10.1097/00000441–200502000–00002.

95. Dongiovanni P. , Petta S. ,Mannisto V. ,Mancina R.M. , Pipitone R. , Karja V. ,Maggioni M. , Kakela P. ,Wiklund O. ,Mozzi E. , Grimaudo S. , Kaminska D. , Rametta R. , Craxi A. , Fargion S. ,Nobil i V. , Romeo S. , Pihlajamaki J. , Valenti L. Statin use and non-alcohol ic steatohepatitis in at risk individuals. J Hepatol. 2015; 63(3): 705–712. doi: 10.1016/j.jhep.2015.05.006.

96. Law M. , Rudnicka A.R. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol. 2006; 97(8A): 52C-60C. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.12.010.

97. Li Y.H. , Ueng K.C. , Jeng J.S. , Charng M.J. , Lin T.H. , Chien K.L. ,Wang C.Y. , Chao T.H. , Liu P.Y. , Su C.H. , Chien S.C. , Liou C.W. , Tang S.C. , Lee C.C. , Yu T.Y. , Chen J.W. ,Wu C.C. , Yeh H.I. 2017 Taiwan l ipid guidel ines for high risk patients. JFormos Med Assoc. 2017; 116(4): 217-248. doi: 10.1016/j.jfma.2016.11.013.