Резюме
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (иХЭ) центрального действия относятся к препаратам базисной терапии деменции, и их следует рассматривать в качестве первой линии терапии болезни Альцгеймера. Мы разберем основные принципы применения иХЭ в клинической практике. Особое внимание уделим мерам оценки эффективности препаратов, улучшению их переносимости и взвешенному подходу к назначению иХЭ с учетом противопоказаний, характерных для пожилых пациентов с деменцией1,2.
Принципы рационального применения иХЭ1,2
Принцип 1
Антидементные средства назначаются строго по показаниямПервоначально эффективность иХЭ была показана для пациентов с болезнью Альцгеймера (БА).В настоящее время убедительно показан их эффект при смешанных состояниях: сосудистой деменции и БА, деменции с тельцами Леви и БА и других нейродегенеративных деменциях.
Установления одного только синдромального диагноза деменции (менее 24 баллов по шкале MMSE) недостаточно для назначения иХЭ. У пациентов с когнитивными нарушениями необходимо проводить дифференциальную диагностику деменции с другими состояниями.
Принцип 2
Необходимо как можно более раннее назначение иХЭ после постановки диагноза «деменция»
Исследования с отсроченным стартом терапии болезни Альцгеймера показывают, что при назначении иХЭ по прошествии 6 мес. после постановки диагноза не удается добиться такого же эффекта, какой достигается при безотлагательном начале лечения4.
иХЭ следует назначать пациентам с легкой и умеренной деменцией (менее 24, но более 10 баллов по шкале MMSE). При тяжелой деменции (менее 10 баллов по шкале MMSE) показан эффект иХЭ как в монотерапии, так и в комбинации с антагонистом глутаматных NMDA-рецепторов.
Принцип 3
Необходимо исключить абсолютные и относительные противопоказания к применению иХЭ
Для иХЭ характерен спектр побочных эффектов, обусловленных холиномиметическим действием этих препаратов5,6, поэтому необходим дополнительный контроль систем, на которые может быть оказано воздействие.
Принцип 4
При применении иХЭ необходимо постепенное титрование дозы
Начало терапии с низких доз иХЭ и последующее наращивание до поддерживающей дозы позволяют улучшить переносимость препаратов14.
Принцип 5
Для улучшения переносимости противодементных средств в период титрования дозы возможно применение корректоров
Улучшить переносимость иХЭ, особенно в начале лечения, можно посредством назначения корректоров — симптоматическая терапия для каждого НЯ1, 2.
Принцип 6
Дозу иХЭ необходимо довести до адекватного уровня
Начинать терапию следует с малых доз, однако для достижения желаемого эффекта необходимо доводить дозировку до средней терапевтической или даже максимальной1,2,15.
Начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки. Лечение продолжают в течение не менее 4-6 недель, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и определить ранний клинический эффект терапии. Через 1 месяц дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки.
Максимальная рекомендуемая суточная доза — 10 мг 1 раз в сутки.
Принцип 7
В процессе лечения необходима адекватная оценка эффективности препарата
В связи с вариабельностью эффекта иХЭ необходим контроль эффективности их применения (каждые 3–6 мес.). Об эффективности препарата может свидетельствовать не только улучшение, но и стабилизация сос тояния пациента или даже замедление прогрессирования1,2.
Принцип 8
Формирование адекватного уровня ожиданий у пациента и его родственников
Следует обсудить с родственниками пациента диагноз и цель лечения, ожидаемый эффект и объективные возможности будущей терапии, а также предупредить о невозможности полного избавления от болезни1,2.
Принцип 9
Необходимо длительное применение противодементных средств
Следует обсудить с родственниками пациента диагноз и цель лечения, ожидаемый эффект и объективные возможности будущей терапии, а также предупредить о невозможности полного избавления от болезни1,2.
Принцип 10
Замена препарата при неэффективности
Если адекватные дозы препарата не оказывают необходимого эффекта, препарат следует заменить на другой иХЭ либо на лекарственное средство с иным механизмом действия.
Длительный прием иХЭ должен быть обоснован. Если на фоне приема отмечается быстрое нарастание когнитивного дефицита и снижение функционального статуса в течение последних 6 мес. или за меньший промежуток времени, то необходимо заменить препарат на другой иХЭ либо на антагонист глутаматных NMDA-рецепторов1,2.
Источники
- НЯ — нежелательное явление; иХЭ — ингибиторы ацетилхолинэстеразы
-
1.
Клинические рекомендации. Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста. ID 617. (2024). Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава [электронный ресурс] https://cr.minzdrav.gov.ru/ (дата обращения: 22.01.2025)
-
2.
Чеботарева А.Д., Левин О.С.. Десять принципов применения ингибиторов холинэстеразы для лечения деменции в клинической практике; 2022. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-10-576-579.
-
3.
Руководство по гериатрической психиатрии / под ред. проф. С.И. Гавриловой. Москва: МЕДпресс-информ, 2020. 424 с.
-
4.
Doraiswamy P.M., Krishnan K.R., Anand R. et al. Long-term effects of rivastigmine in moderately severe Alzheimer’s disease: does early initiation of therapy offer sustained benefits? Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2002;26(4):705–712. DOI: 10.1016/s0278-5846(01)00326-8.
-
5.
Gauthier S. Cholinergic adverse effects of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease: epidemiology and management. Drugs Aging. 2001;18(11):853–862. DOI: 10.2165/00002512-200118110-00006.
-
6.
Ruangritchankul S., Chantharit P., Srisuma S., Gray L.C. Adverse Drug Reactions of Acetylcholinesterase Inhibitors in Older People Living with Dementia: A Comprehensive Literature Review. Ther Clin Risk Manag. 2021;17:927–949. DOI: 10.2147/TCRM.S323387.
-
7.
Ferreri F., Agbokou C., Gauthier S. [Cardiovascular effects of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease]. Rev. Neurol. (Paris). 2007;163(10):968-974 (in French), DOI: 10.1016/s0035-3787(07)92641-7.
-
8.
Hsiao S.H., Hwang T.J., Lin F.J. et al. The Association Between the Use of Cholinesterase Inhibitors and Cardiovascular Events Among Older Patients With Alzheimer Disease. Mayo Clin. Proc. 2021;96(2):350-362. DOI:10.1016/j.mayocp.2020.05.048.
-
9.
Lampela P., Tolppanen A.M., Koponen M. et al. Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease as a Comorbidity and Association with the Choice of Antidementia Medication Among Persons with Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis, 2020;73(3):1243-1251, DOI: 10.3233/JAD-190850.
-
10.
Rungsanpanya T., Muangpaisan W., Praditsuwan R. Clinical practice with antidementia drugs in a geriatric clinic. J. Med. Assoc. Thai, 2012;95(8):1081-1089, PMID: 23061314.
-
11.
Cholongitas E., Pipili C., Dasenaki M. Recurrence of upper gastrointestinalbleeding after donepezil administration. Alzheimer Dis Assoc Disord.2006;20(4):326, DOI: 10.1097/01.wad.0000213851.59119.0b.
-
12.
Clague F., Mercer S.W., McLean G. et al. Comorbidity and polypharmacy in people with dementia: insights from a large, population-based cross-sectional analysis of primary care data. Age Ageing. 2017;46(1):33-39. DOI:10.1093/ageing/afw176.
-
13.
Kristensen R.U., Norgaard A., Jensen-Dahm C. et al. Polypharmacy and Potentially Inappropriate Medication in People with Dementia: A Nationwide Study. J. Alzheimers Dis, 2018;63(1):383-394. DOI: 10.3233/JAD-170905.
-
14.
Rochon P.A., Gruneir A., Gill S.S. et al. Initial Cholinesterase Inhibitor Therapy Dose and Serious Events in Older Women and Men. J Am Geriatr Soc. 2018;66(9):1692–1699. DOI: 10.1111/jgs.15442.
-
15.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Алзепил® РУ: ЛП-№(000397)-(РГ-RU).
-
16.
Bullock R., Dengiz A. Cognitive performance in patients with Alzheimer’s disease receiving cholinesterase inhibitors for up to 5 years. Int. J. Clin. Pract. 2005;59(7):817–822. DOI: 10.1111/j.1368-5031.2005.00562.x.
-
17.
Hogan D.B. Long-term efficacy and toxicity of cholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer disease. Can J. Psychiatry. 2014;59(12):618–623. DOI: 10.1177/070674371405901202.
-
18.
Rodgers S.L. et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group». Neurology 1998;50(1):136-45.
Противопоказания к применению иХЭ
При наличии в анамнезе данных о синдроме слабости синусового узла
или нарушении атриовентрикулярной проводимости необходимо
проведение предварительного обследования (ЭКГ, холтеровского
мониторирования) для оценки риска усугубления брадикардии на фоне
приема иХЭ. Необходимо учитывать наличие в листе назначений
пациента других препаратов, способных замедлять сердечный ритм,
прежде всего β-адреноблокаторов и дигоксина. Для своевременного
выявления брадикардии на фоне приема иХЭ требуется контроль пульса
в период титрования дозы препарата7.
Для иХЭ показан дозозависимый кардиопротективный эффект, который
проявляется в снижении риска развития инсульта и инфаркта. Таким
образом, наличие у пациента сердечно-сосудистых заболеваний не
ограничивает применения иХЭ8.
Препараты из группы иХЭ противопоказаны пациентам
с тяжелым течением бронхиальной астмы. Само по себе наличие
бронхиальной астмы в анамнезе не является абсолютным
противопоказанием для назначения иХЭ, но требуется оценка
частоты применения ингалятора и ухудшения
течения астмы на фоне применения
холиномиметической терапии9.
Симптоматическая терапия для каждого НЯ
В случае тошноты и рвоты назначают метоклопрамид (пациентам без признаков паркинсонизма) и домперидон за 15 мин. до еды. При развитии возбуждения и нарушений сна рекомендуется перенести прием препарата с вечернего времени на утро. В некоторых случаях возможно добавление к терапии атипичных нейролептиков (рисперидона, кветиапина, клозапина). При развитии ортостатической гипотензии рекомендовано корректировать дегидратацию (прием жидкости не менее 1,5 л в сутки, подсаливание пищи)2.
При тяжелой ортостатической гипотензии назначают флудрокортизон вместе с препаратами калия. Через несколько недель приема корректор обычно отменяют. При непереносимости какого-либо иХЭ его следует заменить на другой препарат этой группы либо на мемантин2.
