Ингибиторы АХЭ
Антихолинэстеразные средства (иХЭ)
Препараты данной группы воздействуют на ключевое звено патогенеза клинических симптомов БА. Основным механизмом действия антихолинэстеразных средств считают выравнивание нейротрансмиттерного дисбаланса, увеличение интрасинаптического содержания ацетилхолина в головном мозге путем подавления активности ферментов, принимающих участие в его метаболизме1.
Ингибиторы АХЭ в лечении болезни Альцгеймера
Предпосылки холинергической гипотезы болезни Альцгеймера1
- Положительный эффект холинергической стимуляции на функцию внимания и другие когнитивные процессы (в настоящий момент доказана эффективность ингибиторов АХЭ в лечении болезни Альцгеймера и других деменций)
- Доказанная в экспериментальных работах гибель структур, обеспечивающих реализацию холинергических влияний при болезни Альцгеймера и не только
- Негативный эффект на когнитивные функции препаратов с антихолинергическим эффектом (нейролептиков, бензодиазепинов, ТЦА) – в настоящий момент существует шкала антихолинергической нагрузки, которая обязывает отменять препараты с негативным действием на холинергические системы у пациентов пожилого возраста
Алгоритм терапии болезни Альцгеймера7
Холинергический дефицит вызывает наиболее ранние нейромедиаторные нарушения при болезни Альцгеймера (БА)
Препараты, усиливающие холинергическую передачу, являются актуальными как на ранних стадиях БА, так и по мере дальнейшего прогрессирования заболевания
Причина №2:
ранние симптомы БА связаны с поражением холинергических структур
Ключевые проявления болезни Альцгеймера: дефицит внимания и нарушение памяти — связаны с поражением холинергических структур
Причина №3:
Начальная стадия болезни Альцгеймера проявляется когнитивным дефицитом. Основная патологическая причина когнитивного дефицита – снижение холинергической передачи
Этапы терапии болезни Альцгеймера
Причина №4:
Ингибиторы АХЭ – препараты выбора в коррекции психотических расстройств
Причина №5:
Ингибиторы АХЭ замедляют прогрессирование БА
Механизм провоспалительной активации
Влияние донепезила на проблемы сердечно-сосудистой
системы у пациентов с Болезнью Альцгеймера
- Сопутствующей кардиальной аритмии
- Синдроме слабости синусового узла
- Нарушении внутрисердечной проводимости (синоатриальной блокады, атриовентрикулярной блокады)
- Бронхиальной астме
- Обструктивных заболеваниях легких
- Язвенной болезни желудка
- Эпилепсии
- Предрасположенности к обструкции мочевыводящих путей на фоне терапии НПВП*
Потенциальное влияние донепезила
на сердечно-сосудистую систему
Повышение тонуса блуждающего нерва
Риск удлинения интервала QT
Влияние ингибиторов холинэстеразы на интервал QTc у пациентов клиники памяти8
Цель исследования
Данное исследование направлено на изучение связи между применением ингибиторов холинэстеразы и изменениями интервала QTc у пожилых людейМетоды
Ретроспективные данные от пациентов, впервые обратившихся в гериатрическую клинику памяти городской больницы Туруку в 2017 и 2019 годах. В исследование были включены пациенты, которым впервые были назначены ингибиторы холинэстеразы и у которых имелись данные ЭКГ (n = 126, средний возраст 81,1 год).
Результаты
Удлинение QTc наблюдалось у 7,9% пациентов до и у 12,7% во время применения ингибиторов холинэстеразы (P = 0,21).
Метаанализ: серьезные проаритмические неблагоприятные сердечно-сосудистые события при применении донепезила9
- В исследование были включены 60 рандомизированных контролированных исследований (n = 12 463)
- В 25 из 60 исследований (n = 5886) участвовали пациенты с болезнью Альцгеймера
- Средняя продолжительность наблюдения составила 31 неделю (SD = 36)
Данный систематический обзор с метаанализом показал, что донепезил, возможно, не обладает аритмогенным действием. Донепезил не был связан со смертностью, желудочковыми аритмиями, судорогами или обмороками
Практические советы для врача: если на приеме пациент с Болезнью
Альцгеймера и сопутствующими кардиальными проблемами
У пациентов с множественными факторами риска (исходное удлинение QTc, гипокалиемия, сопутствующий прием других препаратов, влияющих на реполяризацию) теоретический риск сохраняется
Группы пациентов особого внимания- Синдром слабости синусового узла
- Синоатриальная или атриовентрикулярная блокада
- Тяжелая сердечная недостаточность
- Одновременно получающих другие ЛП, удлиняющие интервал QT
- Целесообразен контроль ЭКГ перед назначением и в процессе терапии
- Проведение ЭКГ перед назначением и через 1–2 недели после начала терапии или увеличения дозы
- Оценка наличия электролитных нарушений и их коррекция до начала лечения
- Оценка лекарственных взаимодействий, для идентификации препаратов с доказанным риском удлинения QT
- Оценка симптомов интереса на протяжении лечения
- Помнить о потенциальной возможности развития НЯ!
- Рутинный ЭКГ-мониторинг не требуется для всех пациентов, но показан при наличии факторов риска или развитии симптомов (головокружение, синкопальные состояния)
Источники
- АХЭ – ацетилхолинэстераза.
- иХЭ – ингибитор ацетилхолинэстеразы.
- БА – болезнь Альцгеймера.
- ТЦА – трициклический антидепрессант.
- Антагонист NMDA – антагонист N-метил-D-аспартат.
- MMSE – Mini Mental State Examination.
- НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты*
-
1.
Клинические рекомендации. Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста. ID 617. (2024). Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава [электронный ресурс] https://cr.minzdrav.gov.ru/ (дата обращения: 20.12.2024)
-
2.
Рекомендации по терапии БА (Гаврилов С.И. и др., 2008).
-
3.
Ramos-Rodriguez J.J. et al. Rapid β-amyloid deposition and cognitive impairment after cholinergic denervation in APP/PS1 mice. J Neuropathol Exp Neurol. 2013 Apr;72(4):272-85. doi: 10.1097/NEN.0b013e318288a8dd. PMID: 23481704; PMCID: PMC3612835.
-
4.
Field R.H., Gossen A., Cunningham C. Prior pathology in the basal forebrain cholinergic system predisposes to inflammation-induced working memory deficits: reconciling inflammatory and cholinergic hypotheses of delirium. J Neurosci. 2012 May 2;32(18):6288-94. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4673-11.2012.
-
5.
Инструкция по медицинскому применению препарата Алзепил® (таблетки) ( РУ ЛП-№(000397)-(РГ-RU).
-
6.
Руководство по гериатрической психиатрии / под ред. проф. С.И. Гавриловой. – Москва : МЕДпреcс-информ, 2020.
-
7.
По материалам лекции Васениной Е.Е. "Ингибиторы АХЭ в лечении болезни Альцгеймера"
-
8.
Isotalo HK, Effects of Cholinesterase Inhibitor Medication on QTc Interval in Memory Clinic Patients. Ann Pharmacother. 2026 Jan;60(1):42-52.
-
9.
Nham T. et al. Proarrhythmic major adverse cardiac events with donepezil: A systematic review with meta-analysis. J Am Geriatr Soc. 2024 Aug;72(8):2552-2565
